在当前的前瞻性长期随访分析中，我们描述了400名CNO患者长达4年的结果、疾病轨迹以及与结果相关的因素。

我们将NPRD与其他已发表的CNO队列进行了比较。我们发现稍微低一点，患有多灶性疾病的患者比例作为疾病严重程度的潜在标志（临床上有 48%的患者，MRI定义了65%的患者，而其他队列中这一比例为57-93% 。在Huber和Wipff队列中，最终随访时患有活动性疾病的患者范围为22%至66%，而当前分析中为38%。

测量疾病活动度

对于个体患者和这个前瞻性随访队列来说，PedCNO评分似乎是估计疾病活动和治疗反应持续变化的合理工具。可以证实：达到一定水平的PedCNO评分随时间改善的患者百分比与随时间推移疾病活动性下降的患者数量一致（由MRI计数病变定义；临床病变；PDGA）。40%患有活动性疾病的患者在接下来的一年中达到PedCNO70。我们得出的结论是，除了C-HAQ 之外，PedCNO评分内随访期间疾病活动估计的最佳预测和显着变化参数是MRI定义的病变和随时间变化的PGDA。

尽管后者尚未针对CNO进行设计或验证，但患者的整体疾病估计和疼痛的组成部分对该评分有显着影响。已知C-HAQ评分对幼年特发性关节炎 (JIA) 和CNO患者具有上限效应。在我们的队列中，它仍然记录了随时间的变化，因此，对大约一半的患者有反应——尽管分数范围较低。治疗1年后和进一步随访期间，仅患者整体评分和疼痛评分没有反应（图 4）。

脓疱性皮肤病是CNO的相关组成部分或合并症。在登记中，脓疱病/痤疮样皮肤病患者的数量没有随时间变化，而CNO患者中IBD的比例甚至在病程中有所增加。

CNO缓解的定义仍不清楚。此外，尚待解决的是，这种定义的潜在标准（单独或组合）是否能够可靠地描述多年来不存在疾病活动。临床上确实需要找到一种可靠且易于使用的临床严重程度评分系统，其中包括。我们从患者和医生的角度分析了可能描述非活动性疾病的不同单一评分或标准：

患者疼痛评分<1

在4年的随访中，大约一半的患者报告没有疼痛。正如之前报道的，该项目在NSAID后的最初几周内迅速变化治疗开始。一年后，在这个较低的症状严重程度范围内没有发现进一步的变化。这可能会限制其定义不活动的意义和响应能力。另一方面，即使MRI未检测到病变且未发现临床病理，患者可能在多年后仍会感到疼痛。CNO中已有这方面的疼痛放大综合征报道。大约一半的患者在1年后仍报告疼痛 (NRS ≥1)，平均 NRS 约为2。从第二年起，疼痛评级与病变数量的进一步改善不再相关，无论是临床定义还是MRI 。

患者的整体健康状况 < 1

几乎与疼痛评分相当，在第一年，该标准涵盖了疾病的改善，但未能描述患者随后的改善，特别是如果建议将PDGA作为“疾病活动的黄金标准”估计进行比较。近60%的患者在4年后并未达到患者整体水平低于“1”的水平，而当时只有 38%的患者在MRI中出现可见的骨表现。尽管如此，患者对自己疾病的看法至关重要。

医生的总体疾病评估 PGDA < 1

4年后，医生报告75%的患者“没有疾病活动”。PGDA < 1 可能最接近患者或 MRI 定义的不存在病变数量 (n = 0)，表明疾病不活动。值得注意的是，PDGA 当然会受到医生对 MRI 结果了解的影响，这是一种潜在的偏差（r = 0.3，附加文件 4）。该参数的大部分改善出现在观察的第一年，并且在整个后续过程中持续下降。

非活动性疾病定义为全身 MRI 病变缺失

60% 的患者在 4 年后达到该目标（病变 n = 0）。MRI 对病变的定义似乎比患者/医生对病变的临床观察更敏感，但它可能夸大了 T2 阳性TIRM/STIR-MRI 病变与炎症的临床相关性。然而，根据文献，即使经过多年的随访，T2活动性病变似乎与患者的疾病活动相关。目前，似乎并不完全清楚仅检测脂肪饱和 T2-TIRM/STIR 信号是否一定会导致当前的疾病活动，尤其是在CNO病程后期。值得注意的是，4年后，40% 的患者在 MRI 中仍显示活动性炎症/TIRM 阳性信号，而 33% 的患者确实注意到这些病变处于活动状态（图 1）。

因此，至少在某种程度上（当前队列中高达 7%），MRI如果优先考虑病变的临床注意，则可能“夸大”病变的活动。严重病程的预测因素 病变部位和数量的具体情况。一般来说，CNO会影响身体的任何骨骼（神经颅骨仍然例外）。 因此，对炎症的位置进行了详细分析。病程中，炎症病变主要出现在下肢和锁骨。当基线时骨盆和股骨存在病变时，通过统计相关性确定严重病程的风险（定义为 PGDA ≥4）。

病变数量较多的患者表现出长期且严重的病程。基线时每增加一块受影响的骨头，严重病程的风险就会增加19%（OR 1.19，p < 0.001）。基线时的多灶性模式（定义为病变≥2）被发现对严重疾病具有最高的预测价值；它使严重病程的风险增加 150%（OR 2.48，p = 0.002）。

炎症实验室参数

ESR是临床PedCNO评分中的五个参数之一。我们的数据现在表明，随着时间的推移，ESR 升高与疾病活动度升高相关。ESR 每升高一毫米/小时，这种风险就会增加 3%（OR 1.03%，p =0.024）。

我们得出的结论是，具有某些基线参数（例如股骨或骨盆病变、病变数量较多（MRI 定义）或 ESR 升高）的患者患有严重疾病的长期风险特别高。有趣的是，最初因椎骨病变而被认为患有“严重”疾病的患者具有良好的结果，并且患严重长期疾病的风险没有增加。一种解释可能是这些患者通常使用双磷酸盐进行强化治疗。这一发现强调了确定具有严重病程推定风险的患者的重要性。目前的分析建议考虑对多灶性病变和股骨或骨盆病变的患者进行强化治疗。尽管如此，这些考虑因素应该通过对照前瞻性试验进行分析。

治疗

虽然多年来非甾体抗炎药仍然是治疗计划中的重要工具，但随着时间的推移，类固醇的使用在我们的队列中几乎完全减少。大多数患者的病程并不复杂，并接受非甾体抗炎药治疗（86% 最初）。一般来说，只有少数患者需要升级治疗。这些患者往往不再接受治疗，使用NSAID治疗：因此，在第一年，大约三分之一的患者接受DMARD治疗，在4年随访中这一比例上升至 55%。与此同时，40%的患者在第五年接受NSAID治疗。长期治疗较少基于非甾体抗炎药。然而，目前尚不清楚停用非甾体抗炎药是否以及何时合理。Beck 等人进行的唯一现有前瞻性研究。迄今为止指出NSAID在疾病第一年的有效性。

迄今为止，该对照前瞻性队列的长期数据已初步报告。双膦酸盐的应用更多是在疾病的最初几年使用，这表明双膦酸盐主要被认为用于初始“缓解诱导”治疗，而不是作为长期连续治疗。 因此，接受双膦酸盐治疗的患者比例持续下降，这与受椎骨病变影响的患者较少有关。我们认为，与受周围病变影响的患者相比，椎骨病变患者在开始时接受的治疗有所不同。一般来说，CNO 患者在 1 年后临床状况良好（患者健康 NRS 范围在 2（或10)这些年来; 治疗 2 年后，2/3 的患者 C-HAQ 为零）。施纳贝尔等人。强调了疾病第三年复发的风险。迄今为止，如何设计最佳的疾病控制和突发预防策略尚未达成共识。

当治疗策略仅基于患者报告的疼痛和临床病变数量时，可能存在过度治疗的风险，特别是对于受疼痛放大综合征影响的患者，或对没有症状的持续性骨炎症患者治疗不足的风险。另一方面，如果 MRI 中存在“活动性”病变可能是治疗的唯一理由，那么从长远来看，患者也可能面临过度治疗的风险。当前研究中定义的严重病程的危险因素（多灶性疾病、疾病开始时骨盆/股骨炎症、基线时高 ESR）可在治疗决策时考虑：这可能导致股骨强化治疗的假设/骨盆/多灶性疾病在疾病开始时遵循 CNO 目标治疗 (T2T) 策略可能会给这些患者带来更好的临床结果，类似于该队列中的椎骨病变患者。

目前，国际 CARRA 共识治疗计划不包括除椎体病变之外的特定“风险”病变的额外控制选项。通过更大规模的前瞻性和对照研究来定义那些可能需要特定治疗策略（包括早期升级治疗）的患者的前瞻性对照研究似乎确实值得。NPRD 无法遵循和在这种受控环境下评估治疗效果。然而，当前的分析可能会对国际努力中目标治疗方案或对照试验的制定产生影响。

成长发育

在之前对NPRD队列的第一年分析中，注意到受CNO影响的儿童显着增加，这些儿童的生长迟缓低于标准队列的第3个百分位且体重低于标准队列的第 3 个百分位，影响了大约 8% 的患者进入国家参考队列。目前对该队列的人体测量数据（身高、体重、BMI）的分析表明，一些CNO患者一开始身材矮小，并且随着时间的推移可能会保持身材矮小和体重轻。在这些患者中，在采取有效的治疗策略后，体重/身高没有显着增加，正如多种疾病活动方式所证实的那样。另一方面，纳入时的低身高和体重并不能预测严重病程。这些发现提供了几种可能的解释，需要进一步研究：一些CNO患者可能受到固有的能量消耗病理生理学的影响，这种病理生理学正在损害适当的生长，并且即使在有效治疗后仍然存在。

随着时间的推移，治疗并没有改变这种模式。然而，没有记录到长度和重量的进一步下降。炎症与代谢能量消耗过程相结合可能在CNO中发挥作用。由于患者数量有限，这一发现可能不会被过度解释。到目前为止，只有少数具有类似CNO且影响生长限制的单基因疾病背景的患者被报道，如低磷酸酯酶症和 Majeed 综合征。在日常儿科实践中，低体重和低身高应促使护理医生考虑对CNO采取进一步的代谢或遗传诊断方法。此外，这些发现强调了早期CNO 诊断和治疗的必要性，以防止生长特性可能进一步下降。

分析的局限性

与其他队列相比，登记中的患者的平均 MRI 病变数量确实略低。可能的原因是延迟纳入登记（首次联系儿科风湿病专家后 5.8 个月）。随着时间的推移，由于丢失频率较低的表现位置，患者数量/病变的规模缩小，仍然可能存在偏差。有大量患者在登记处整整4年都没有得到随访。我们找不到任何社会人口统计学或临床，与退出可能性相关的参数。因此，线性混合模型的纵向数据分析会在存在缺失参数的情况下产生无偏效应估计。此外，我们无法在此纵向数据分析中提供有关治疗效果和中止原因的数据。不收集治疗开始时疾病活动的测量值以及中止原因；NPRD 中仅记录患者就诊时的表现。

结论

一部分CNO患者仍需接受儿科风湿病护理多年，需要药物治疗，而大多数 CNO患者病情不活跃，随着时间的推移，无需治疗干预。我们能够确定疾病发作时严重疾病的结果预测因子，例如多灶性疾病、ESR升高和某些骨病变。未来的研究可能有助于确认这些预测因素，以便证明早期治疗决策的合理性。PedCNO评分，尤其是PGDA、MRI定义的病变，以及许多患者的C-HAQ似乎是描述疾病活动性的有希望的参数。这些发现对于有严重和长期疾病风险的患者可能很重要，并影响治疗决策。