近年来，晚期肝细胞癌（aHCC）的治疗取得了显著进展，尤其是一线治疗方案的不断优化为患者带来了新的希望。在近日举行的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有多项aHCC相关临床研究成果亮相，这些研究均展示了免疫联合疗法在提高晚期肝癌患者生存率和提高生活质量方面的积极作用。

01

艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）联合贝伐珠单抗和（或）化疗作为晚期肝细胞癌一线（1L）治疗的研究：一项随机、开放标签的II/III期研究（DUBHE-H-308）

背 景

QL1706是一种由两种工程化单克隆抗体（抗PD-1和抗CTLA-4）组成的双功能MabPair产品，在aHCC的一线（1L）治疗中联合贝伐珠单抗（bev）的Ib/II期研究显示出有前景的抗肿瘤活性和良好的安全性。因此，进行了DUBHE-H-308研究的II期部分（NCT05976568），该部分研究探索了QL1706联合贝伐珠单抗和（或）化疗（chemo）作为aHCC一线治疗的效果，并在此报告了研究结果。

方 法

患者被随机分配（1:1:1:1）至四个治疗组：治疗组1接受QL1706（7.5 mg/kg，每3周一次）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）+化疗（aHCC方案，即奥沙利铂85 mg/m²联合卡培他滨1000 mg/m²，每3周一次，最多4个周期）；治疗组2接受QL1706+贝伐珠单抗；治疗组3接受QL1706+化疗；治疗组4接受另一种PD-1抗体信迪利单抗（200 mg，每3周一次）+贝伐珠单抗。本II期研究的主要终点包括根据RECIST v1.1由研究者评估的客观缓解率（ORR）和安全性。

结 果

共入组了120例患者。截至数据截止日期（2024年7月12日），中位随访时间为6.7个月。四个治疗组的基线特征基本平衡。表中显示了ORR和DCR。目前，无进展生存期（PFS）数据尚不成熟。上述四个治疗组的6个月PFS率分别为78.5%、64.3%、53.8%和50.3%。四个治疗组中，≥3级与治疗相关的不良事件（AEs）的发生率分别为46.7%、50.0%、46.7%和37.9%。仅在治疗组4中有一例患者因治疗相关的肝功能衰竭而死亡。

结 论

在DUBHE-H-308研究的II期部分中，QL1706联合贝伐珠单抗与化疗在aHCC的一线治疗中显示出令人鼓舞的初步疗效和可控的安全性。独立数据监查委员会选择QL1706+贝伐珠单抗+XELOX作为未来III期研究的研究组。

02

III期ALTN-AK105-III-02研究主要结果：安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线（1L）治疗

背 景

这项随机、对照、开放标签、多中心III期研究旨在评估安罗替尼（VEGFR/PDGFR/FGFR/c-kit-TKI）联合派安普利单抗（抗PD-1 IgG1单克隆抗体）与索拉非尼作为aHCC一线治疗的疗效和安全性。

方 法

符合入组标准的aHCC患者按2:1的比例随机分配至安罗替尼（10 mg，口服，每日一次，第1-14天）联合派安普利单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）组或索拉非尼（400 mg，口服，每日两次）组。患者根据大血管侵犯和（或）肝外转移、基线血清甲胎蛋白（AFP）（<400 vs. ≥400 ng/mL）以及ECOG体能状态评分（0 vs. 1）进行分层。双重主要终点为无进展生存期（PFS，由独立评审委员会根据RECIST v1.1评估）和总生存期（OS）；次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。在发生312例PFS事件后进行PFS的最终分析，在发生332例死亡后进行OS的计划中期分析。

结 果

共649例患者被随机分配（安罗替尼+派安普利单抗组，433例；索拉非尼组，216例）。各组的人口统计学和基线特征基本平衡。总体而言，41%的患者存在大血管侵犯，62%的患者存在肝外转移。在PFS最终分析时（数据截止日期：2023年6月5日），已发生313例PFS事件。与索拉非尼相比，安罗替尼+派安普利单抗显著延长了中位PFS[6.9个月（95%CI：5.8-8.0）vs. 2.8个月（2.7-4.1）；HR 0.53（95%CI：0.41-0.68）；P<0.0001]。在OS中期分析时（数据截止日期：2024年1月29日），已发生338例OS事件。与索拉非尼相比，安罗替尼+派安普利单抗显著延长了中位OS[16.5个月（95%CI：14.7-19.7） vs. 13.2个月（95%CI：9.7-16.9）；HR 0.69（95%CI：0.52-0.92）；P=0.0013]。安罗替尼+派安普利单抗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为48.2%，索拉非尼组为47.4%。与索拉非尼组相比，安罗替尼+派安普利单抗组因不良事件导致的剂量调整发生率更低（16.2% vs. 29.9%）。安罗替尼+派安普利单抗治疗患者中，任何级别的免疫介导不良事件发生率较低：肺炎（2.5%）、结肠炎（0.9%）和肝炎（0.5%）。

结 论

安罗替尼联合派安普利单抗与索拉非尼相比，显著延长了PFS和OS，且未观察到新的安全性信号，为aHCC患者提供了一种新的一线治疗选择。

03

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比仑伐替尼或索拉非尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗：CheckMate 9DW研究的扩展分析

背 景

在III期CheckMate 9DW研究中，对于uHCC患者，一线（1L）纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）与仑伐替尼（LEN）/索拉非尼（SOR）相比，展现出了具有统计学显著性和临床意义的总生存期（OS）优势（NCT04039607）。我们在此预设的中期分析中，进一步呈现了额外的探索性分析。

方 法

对于先前未接受过治疗、不适合进行根治性手术或局部区域治疗的肝细胞癌（HCC）患者，Child-Pugh评分为5或6，ECOG体能状态评分为0或1，患者被按1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗1 mg/kg + 伊匹木单抗3 mg/kg每3周一次（最多4个周期；之后纳武利尤单抗480 mg每4周一次）组或仑伐替尼8 mg或12 mg每日一次组或索拉非尼400 mg每日两次组，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。纳武利尤单抗的治疗时间最长为2年。主要终点为总生存期（OS）；次要终点包括根据RECIST v1.1标准，由盲态独立中心评审（BICR）确定的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

结 果

共有668例患者被随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（n=335）或仑伐替尼/索拉非尼组（n=333）。在中位随访35.2个月（范围：26.8-48.9个月）时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS为23.7个月（95%CI：18.8-29.4个月），而仑伐替尼/索拉非尼组为20.6个月（95%CI：17.5-22.5个月）（HR 0.79；95%CI：0.65%-0.96；P=0.0180）；24个月OS率分别为49%（95%CI：44%-55%）和39%（95%CI：34%-45%）。OS获益在不同患者亚组中基本保持一致。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的ORR高于仑伐替尼/索拉非尼组[36%（95%CI：31%-42%）vs. 13% （95%CI：10%-17%）；P<0.0001]，且完全缓解率（7% vs. 2%）和持久缓解[中位DOR：30.4个月（95%CI：21.2-无法估计）vs. 12.9个月（95%CI：10.2-31.2个月）]也更高。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，84%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），而仑伐替尼/索拉非尼组为91%；3-4级TRAEs的发生率分别为41%和42%。将展示额外的探索性疗效和安全性分析。

结 论

对于先前未接受过治疗的uHCC患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗与仑伐替尼/索拉非尼相比，展现出了具有统计学显著性的OS优势，且ORR更高、缓解更持久，同时安全性可控。这些结果进一步支持了纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为uHCC的潜在一线治疗选择。

04

曲美木单抗联合度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌的III期HIMALAYA研究：五年总生存期及基于肿瘤应答的OS分析

背 景

在针对uHCC的III期HIMALAYA研究（NCT03298451）中，STRIDE方案（单次曲美木单抗联合定期度伐利尤单抗）在初步分析中显著改善了总生存期（OS），优于索拉非尼（Abou-Alfa等人，NEJM Evid 2022），并展示了持久的长期生存率，四年OS率为25.2%（Sangro等人，Ann Oncol 2024）。本文报告了uHCC中首次五年OS分析，并通过多种肿瘤应答指标评估了生存率。

方 法

将uHCC患者随机分配至STRIDE组、度伐利尤单抗单药治疗组或索拉非尼组。评估了OS、五年OS率、基于疾病控制（DC）的OS、肿瘤大小变化和应答深度（DpR；Osgood等人，J Clin Oncol 2019）以及严重不良事件（SAEs）。描述了长期生存者的情况。数据截止日期为2024年3月1日。

结 果

STRIDE组与索拉非尼组的OS风险比（HR）为0.76（95%CI：0.65–0.89）（见下表）。五年OS率方面，STRIDE组为19.6%，索拉非尼组为9.4%（RR，2.09）；在达到疾病控制（DC）的受试者中，五年OS率进一步提高至28.7%（STRIDE组）和12.7%（索拉非尼组）（RR，2.26）。对于实现≥G2（>25%）肿瘤缩小的受试者，在48个月时，STRIDE组的OS率为58.0%（57例风险受试者）vs.索拉非尼组的36.0%（8例风险受试者）；在60个月时，分别为50.7%（34例风险受试者）vs. 26.3%（4例风险受试者）。STRIDE组的治疗相关SAEs发生率与初步分析相比未发生变化。

结 论

STRIDE方案展示了前所未有的五年生存率，且在长期随访中未出现额外的严重安全性事件。通过包括疾病控制和应答深度在内的多种肿瘤应答评估观察到OS结果的改善，为双免疫检查点抑制剂在常规应答指标之外的临床益处提供了新的见解。这些结果在uHCC中树立了新的标杆，五年生存率达到了五分之一。