编者按

肝细胞癌具有“癌王”之称，除了晚期生存率低以外，术后复发风险也很高，5年复发率可达80%。如何通过术后辅助治疗降低肿瘤复发风险，是临床医生长久以来所面临的难题。随着医学技术的发展进步，我国肝癌介入治疗取得了极具“中国特色”的实践经验和研究成果，并仍在持续地发展优化中。在近日举行的2024年CACA整合肝癌大会上，中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授带来了《术后TACE的临床应用解读》的精彩报告，并在接受《国际肝病》的采访中进一步分享了当前肝癌辅助治疗的研究进展和策略思考。

《国际肝病》

请您介绍一下介入治疗在肝癌术后辅助治疗中的发展变迁及其临床价值？

陈敏山教授：介入治疗是预防术后复发的方法之一。根据国内27家医院术后辅助治疗模式的调查显示，我国术后肝动脉化疗栓塞术（TACE）的应用比例高达44%（17%单独TACE，27%系统治疗＋TACE），尽管国际上并未广泛认可TACE术后辅助治疗的临床价值。

我国肝癌术后TACE的研究始于20世纪90年代初，距今已有三十余年。当时的影像学技术仍不够精准，缺乏MRI技术，CT也刚刚起步、技术水平较低。在肝癌手术切除后，常有残留病灶因难以察觉而未被处理。为解决这一问题，我们开始进行术后肝动脉造影，以便发现残留病灶，并通过栓塞化疗处理这些残留病灶。随着研究深入和经验积累，我们发现术后TACE对偏早期患者获益不大，所以我们调整策略，主要针对高危复发病例，如肿瘤负荷高、有癌栓、边界不清、P53阳性、PCNA指数高、术后有残留等。后来，随着MRI的临床普及，术后肝动脉灌注造影和TACE的应用进一步减少，但总体上我们得到的经验是，术后有高危复发因素的患者可以进行1-2次的术后TACE。

TACE是中晚期肝癌最常用的治疗手段，但往往不能缩小肿瘤，对于超出Up-to-7的肿瘤和子瘤疗效欠佳，微转移灶难以清除，且反复治疗可能加重不良反应。因此，我们仍在继续探索术后介入治疗的最佳方案。郭荣平教授团队的研究发现，接受过术前HAIC（肝动脉灌注化疗）的手术标本中，微转移灶有明显减少，2022年发表于JCO的随机对照研究进一步证实，辅助性HAIC能够降低高危患者（超过5 cm的单个病灶合并微血管侵犯）的术后复发风险，延长无瘤生存时间。总体上，HAIC取代TACE的时代即将到来，包括石明教授发表于JCO的III期随机对照研究也证实，对于大肝癌患者（最大径≥7 cm，无血管侵犯或肝外转移的不可切除肝细胞癌），FOLFOX-HAIC一线治疗的疗效优于TACE。

此外，我们还探讨了术后辅助治疗的时机，发现如果术后定期随访，等到发现复发再治疗也是可行的，而且治疗可以更加精准、有效。当然，这一观点还需要进一步的临床研究来验证。目前来看，针对高危复发患者术后接受1-2次HAIC治疗是可行的，有助于清除微转移灶，降低复发风险。

《国际肝病》

正如您所介绍的，我国介入治疗的比例较高。从技术层面来看，应该如何做好TACE或HAIC？二者又有怎样的区别？

陈敏山教授：如前所述，随着影像技术的飞速发展，特别是MRI的应用，使我们能够更精准地观察到肝脏内的微小病灶，即便是几毫米的病灶也能清晰呈现，这极大地降低了术后残留病灶的风险。TACE仅能对术后肝内残留癌灶起到早期发现和治疗的作用，对没有残留病灶的患者可能没有作用。因此，我认为术后TACE的应用可能会有所减少，未来甚至不再作为常规操作。

另一方面，在回顾以往的TACE流程时，我们发现有些医生在操作上可能并不完全规范。传统的操作方法是使用3 ml超化碘油与阿霉素稀释后混合，形成微小的颗粒，然后缓慢地注入肝脏内。但有些医生可能会选择载药微球、明胶海绵甚或单纯化疗药物的直接推注，虽然TACE并不像HAIC那样持续灌注，但如果快速推注以及没有使用碘油和化疗混合剂，也有悖于TACE的治疗原理和作用，即利用碘油的肿瘤趋向性，携带化疗药物对肝内残留病灶进行栓塞和细胞毒化疗。

在HACI时代，我们已经将传统的碘油栓塞方式转变为化疗药物的12-48小时持续灌注，给药速度可以通过输液泵稳定调节。这种方式相较于TACE治疗效果更为显著，能灭活更多肿瘤，可以缩小肿瘤，对子瘤有效果，最重要的是能够清除微转移病灶。

《国际肝病》

除了介入治疗以外，系统治疗也是肝癌术后辅助治疗的潜在选择。您如何看待肝癌辅助系统治疗的研究现状及合理应用？

陈敏山教授：对于肝癌术后的辅助系统治疗，我始终持谨慎态度。这主要因为肝癌本身具有独特的病理背景，包括肝炎和肝硬化，而过度的治疗可能会进一步损害肝功能，甚至导致肝功能衰竭或肝炎肝硬化的加剧。此外，药物的副作用，特别是靶向和免疫治疗药物的副作用，也不容忽视，同样可以带来严重的健康问题。

我本人曾总结对药物辅助治疗的11条看法：

上述观点和看法是在2023年7月总结的，总体上我们还是缺乏大样本的3期临床研究证据来支持术后辅助系统治疗的获益。在近期举行的2024年ESMO大会上，IMbrave050研究更新的数据显示，“T＋A”（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）一年辅助治疗相较于主动监测的无复发生存（RFS） HR由上次中期分析的0.72调整这次的0.90，治疗组和观察组的K-M曲线呈“合拢”趋势，目前两组的总生存（OS）数据还未成熟，HR为1.12。不良反应可能有较重要的影响，治疗组的3-4级不良事件发生率为41%，是对照组（13%）的3倍，无疑给术后辅助治疗管理带来较大的挑战。

在术后辅助治疗的管理上，我认为目前仍需遵循“可不用则不用”的原则，除非患者确实存在高复发风险。即使在这种情况下，我们也需要谨慎行事，避免过度或过多地治疗。这是基于对患者获益－风险平衡的负责性考虑，也是我个人的看法。

专家简介

陈敏山

主任医师 教授 医学博士 博士生导师

中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员

广东省医学会肝癌分会前任主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员