前言
2024年9月19-22日,第三十一届中华医学会泌尿外科学分会(CUA)学术年会于天津顺利召开,本次大会设置了尿控、结石、前列腺癌等20余个分会场,汇集了泌尿领域国内外知名专家,围绕相关科研成果和实践经验展开了深入交流与探讨,全方位地展示了该领域国内外最新进展。值得一提的是,前列腺癌领域靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)诊疗相关进展入选了本次全体大会,引起了国内外专家的广泛关注。借此契机,医脉通特邀中国人民解放军总医院张旭院士和天津医科大学总医院牛远杰教授,与同道们分享靶向PSMA诊疗的临床应用与最新进展。
专家简介
- 张旭院士 -
中国人民解放军总医院泌尿外科医学部主任
中国科学院院士
中国医学科学院学部委员
中华医学会泌尿外科分会候任主任委员
北京市医学会泌尿外科分会主任委员
中国人体器官捐献管理中心副主任
中国抗癌协会腹腔镜与机器人手术分会主任委员
全军战创伤重点实验室主任
中央保健委员会专家组成员
国家高科技研究发展计划及全军重大后勤科研项目首席科学家
全军科技领军人才,国家杰出青年基金、国家科技进步奖获得者,享受国务院特殊津贴,我国泌尿外科腹腔镜和机器人技术的奠基人,《Bladder》、《微创泌尿外科杂志》等学术期刊主编。
- 牛远杰教授 -
医学博士,教授,博士研究生导师
天津医科大学总医院院长
天津市泌尿外科研究所所长
中华医学会泌尿外科学分会常委
中华医学会泌尿外科学分会基础研究学组组长
中国中西医结合学会理事
中国医促会泌尿男性生殖医学分会主任委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员
天津市中西医结合学会常务理事
天津市中西医结合学会泌尿外科专业委员会名誉主任委员
天津市医学会泌尿外科学分会主任委员
在前列腺癌的基础研究与临床治疗工作方面处于国内领先水平。擅长机器人手术和腹腔镜手术治疗各种泌尿肿瘤及前列腺疾病。获评国家“万人计划”人才、国家科技部“中青年科技创新领军人才”、“天津市特聘教授”。
特性驱动
靶向PSMA诊疗成前列腺癌诊疗新趋势
PSMA是一种II型跨膜糖蛋白,在90%~95%前列腺癌细胞膜上过度表达,其表达水平是非病变前列腺组织的100~1000倍,且其与肿瘤的侵袭、转移能力呈现正相关趋势1,2。张旭院士介绍,PSMA由胞内区、跨膜区和胞外区三部分组成,其中胞外区占PSMA蛋白的95%,是小分子和抗体作用的特异性分子靶点,当PSMA胞外基团与特异性配体结合后,胞内结构域会迅速启动细胞内吞反应,从而将结合的分子高效转运到细胞中,使其在胞内浓聚。PSMA这种独特的生物学特性使其成为前列腺癌诊疗的理想靶点,利用放射性核素标记的PSMA配体也就成为了前列腺癌诊疗的新手段。
目前前列腺癌诊疗已逐步向多学科协作(MDT)模式发展,由于靶向PSMA诊疗的重要性日益突出,中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌指南已明确将核医学科纳入前列腺癌MDT学科组成推荐中(I级推荐)3。张旭院士也认为,靶向PSMA诊疗是前列腺癌综合诊疗新趋势,通过MDT模式,能够实现靶向PSMA成像技术和治疗手段的最大化应用,从而为患者提供更为精准和个性化的诊疗。
多管齐下
PSMA PET多维度助力前列腺癌诊疗
前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(PSMA PET)于2012年引入临床,目前已被应用于前列腺癌辅助活检、评估分期、监测生化复发等多个方面,且被纳入到国内外各大权威指南中。牛远杰教授强调,与传统成像技术相比,PSMA PET具有更高的敏感性和特异性,对早期微小病灶的检出率和准确性更高。一项前瞻性随机研究 proPSMA纳入了302例高危前列腺癌患者,比较了PSMA PET/CT和常规成像(腹部CT和骨扫描)的诊断效能。结果显示,在初始分期方面,PSMA PET/CT的准确度和灵敏度均优于常规成像组(分别为92% vs 65%,85% vs 38%)4。
除了诊断方面,PSMA PET在预后评估方面也有着重要价值。牛远杰教授谈道,今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,一项纳入2414例前列腺癌患者的研究表明,与临床风险工具相比,基于PROMISE的PSMA PET列线图对总生存期的预测更为优越5。此外,《177Lu-PSMA放射性配体疗法治疗前列腺癌的临床实践专家共识(2024年版)》中明确指出,PSMA PET/CT是经放射配体疗法治疗后疾病再分期最好的影像学方法6。总之,PSMA PET/CT临床价值广泛,与放射配体疗法结合应用可共促前列腺癌综合诊疗一体化发展。
兼顾多线
放射配体疗法强效助力前列腺癌管理
自2014年177Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中首次取得积极结果后7,靶向PSMA的放射配体疗法便迅速成为研究热点。张旭院士介绍,近年来放射配体疗法相关进展层出不穷,已覆盖mCRPC的多线治疗,包括VISION、PSMAfore和ENZA-P等研究成果闪耀于各大国际大会舞台。此外,177Lu-PSMA-617在转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)阶段的研究探索也在积极开展中,相关研究UpFrontPSMA更是入选了今年ESMO大会的LBA口头摘要。这些研究成果强有力地证实了177Lu-PSMA-617能为不同阶段的转移性前列腺癌患者带来多重获益。
1
mCRPC后线
以177Lu-PSMA-617为代表的放射配体疗法在前列腺癌中的探索由晚期后线开始,旨在解决既往接受过雄激素受体通路抑制剂(ARPI)和紫杉烷类化疗的后续治疗选择。其III期临床试验VISION研究结果显示,与标准治疗相比,联合177Lu-PSMA-617治疗的总生存期(OS)显著延长(15.3月 vs 11.3月,P<0.001),中位影像学无进展生存期(rPFS)也显著延长(8.7月 vs 3.4月,P<0.001)8。基于这一结果,177Lu-PSMA-617于2022年3月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于mCRPC治疗,国内外权威指南也将177Lu-PSMA-617纳入到mCRPC的治疗推荐中。
2
mCRPC早期(未经化疗)
在VISION研究取得突破性进展的同时,177Lu-PSMA-617的临床探索也开始向更早期mCRPC人群中推进,相关的PSMAfore研究已取得了令人惊艳的结果。PSMAfore是一项III期临床研究,旨在使用一种ARPI后出现进展且未接受过紫杉烷类化疗的mCRPC患者中,比较177Lu-PSMA-617与换用另一种ARPI的疗效和安全性。
该研究进展于近年国际大会中持续更新,目前已达到rPFS主要终点——第二次中期分析结果显示9,177Lu-PSMA-617组和更换ARPI组的中位rPFS分别为12.02个月和5.59个月(HR 0.43,95%CI 0.33-0.54),中位rPFS提高一倍以上。今年ESMO大会更新了第三次期中分析结果10,与更换ARPI组相比,177Lu-PSMA-617组显著延缓至发生症状性骨骼事件的时间,以及患者报告的健康相关生活质量及疼痛评分的恶化时间(TTW)。在安全性方面,177Lu-PSMA-617组3-4级不良事件(36% vs 48%)和严重不良事件(20% vs 32%)的发生率均低于更换ARPI组。牛远杰教授表示,基于该研究积极成果,可考虑将177Lu-PSMA-617用于未经化疗的早期mCRPC患者中。
3
mCRPC一线
此外,ENZA-P研究还展示了177Lu-PSMA-617在mCRPC一线治疗中的应用潜力。ENZA-P研究为一项开放标签、多中心、随机对照II期试验11,纳入既往未接受过化疗或ARPI治疗的mCRPC患者,结果显示,与恩扎卢胺单药组相比,恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组的中位无前列腺特异性抗原进展时间(PSA-PFS)显著延长(13个月 vs 7.8个月,P<0.0001)。对此,牛远杰教授指出,ARPI与177Lu-PSMA-617具有一定的协同作用12,这一组合可能成为未来mCRPC一线治疗新方式。
4
mHSPC阶段
在刚刚过去的ESMO大会上,UpFrontPSMA研究成果重磅公布,并同步发表于Lancet oncology上。UpFrontPSMA研究是首项证实177Lu-PSMA-617在mHSPC患者中具有临床获益的随机II期临床试验13,其主要终点是第48周时前列腺特异性抗原(PSA)不可检测率(≤0.2ng/ml)。结果显示,相较于单独接受多西他赛治疗组,177Lu-PSMA-617序贯多西他赛治疗能够显著改善患者48周时PSA不可检测率(41% vs 16%,P=0.002),且延长了中位PSA-PFS(30个月vs 21个月,P=0.039)和中位无去势抵抗生存期(20个月vs 16个月,P=0.033)。牛远杰教授谈道,这是mHSPC领域的一项突破性进展,目前177Lu-PSMA-617应用于mHSPC患者的III期研究PSMAddition也正在进行中14,期待它们能共同助力放射配体疗法在mHSPC领域的应用,为mHSPC患者提供新的治疗选择。
总结与展望
最后,张旭院士总结道,靶向PSMA诊疗在前列腺癌管理中发挥着越来越重要的作用,近年来,相关研究进展进一步证实并拓展了PSMA PET和以177Lu-PSMA-617为代表的放射配体疗法的临床应用价值,为前列腺癌的综合诊疗指引了新方向。期待未来核医学科、泌尿外科等相关科室在以患者为中心的治疗理念下,进一步加强交流与协作,深化共识,以推动靶向PSMA诊疗一体化手段的广泛应用,从而造福更多患者。
参考文献:
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3. 中国临床肿瘤学会.《CSCO前列腺癌诊疗指南(2023版)》.人民卫生出版社
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6. 中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会.177Lu-PSMA放射配体疗法治疗前列腺癌的临床实践专家共识(2024年版)[J].中国癌症杂志,2024,34(7):702-714.
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END
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