摘要

阴茎鳞状细胞是一种预后较差的罕见恶性肿瘤，林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，由错配修复基因的功能缺失型变异引起。我们报道了一例PSCC患者，其为PMS2基因D526Afs*69杂合突变引起的疑似LS患者。通过肿瘤全景基因突变检测，发现了19 个体细胞突变，高肿瘤突变负荷（14.03个突变/Mb）和微卫星高度不稳定。在外周血样本中鉴定出胚系PMS2 D526Afs*69突变。免疫组化显示PMS2和MLH1表达完全缺失。

文章近期发表于期刊Urologia Internationalist（IF=1.5）。本研究厦门飞朔生物技术有限公司、苏州朔幸医学检验有限公司提供了基因测序和数据分析等关键支持。

背景介绍

林奇综合征（LS）是一种肿瘤易感性、常染色体显性遗传病，由错配修复（MMR）基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）的杂合性致病突变（PVs）引起。四种MMR蛋白中的任何一个发生功能缺失都会损害DNA MMR机制，导致体系突变的积累和微卫星高度不稳定（MSI-H），进而导致肿瘤的发生。与普通人群相比，LS患者一生中罹患多种癌症的风险显著升高。LS与3%的结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）相关。按照原发部位，LS被分为两个型别：I型LS仅起源于结肠和直肠；II型LS中，肿瘤发生于肠外组织，通常会导致子宫内膜癌，较不常见的还有卵巢、乳腺、尿道、胃、胆道、小肠和脑部等器官的肿瘤。在男性生殖系统肿瘤中，LS非常罕见。

案例报道

一名57岁的男性，2023年7月被诊断为阴茎鳞状细胞癌（PSCC），接受了阴茎切除术。2023年10月因会阴疼痛2周就诊，腹股沟彩超显示左侧腹股沟区淋巴结增大，大者3.0×1.8厘米。患者接受了腹腔镜盆腔淋巴结清扫和腹股沟淋巴结清扫术，病理诊断左侧腹股沟淋巴结转移性鳞状细胞癌（SCC），免疫组织化学（IHC）结果显示AE1/AE3（+），CK5/6（灶+），P40（+），P63（+），P16（+），CK7（+），CK20（-），GATA3（-），Uroplakin（-），Vimentin（-）。

患者有肿瘤家族史，其母亲6年前被诊断出结肠癌，其弟弟在10岁时被诊断出脑部肿瘤。但其家庭成员并未接受过基因检测。考虑到转移性肿瘤和家族史，推荐患者采用原发肿瘤组织和对照血液进行肿瘤全景（602）基因检测。

▲患者的家系图

高通量测序（NGS）分析显示肿瘤MSI-H状态，有31.8%（14/44）的位点不稳定。共检测出19个体系突变，肿瘤突变负荷（TMB）为14.03突变/Mb。检测发现PMS2基因D526Afs*69杂合胚系突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年发布的变异解读标准与指南，该突变被分类为“致病性”，预测突变导致PMS2蛋白功能缺失。

▲NGS检出的关键体系和胚系突变

IHC结果显示原发肿瘤组织PMS2和MLH1蛋白表达均完全缺失，表明存在错配修复缺陷（dMMR）状态。此外，患者无症状的儿子（35岁）接受了血液检测，也发现了遗传的PMS2基因D526Afs*69杂合突变。2023年12月，患者在其他医院发现腹股沟复发和骼淋巴结转移。患者已经完成了六个疗程的TIP（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）联合尼妥珠单抗、特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）的治疗。目前，治疗仍在进行中。

▲MMR-IHC结果：a、MSH2，b、MSH6，c、MLH1，d、PMS2，e、HE染色

讨论

PSCC是一种罕见的恶性肿瘤，占男性所有癌症的不到1%。转移性患者的5年生存率低于20%。LS是一种常染色体显性遗传性疾病，具有dMMR/MSI-H的LS相关肿瘤可能从免疫检查点抑制剂中获益。迄今为止，没有证据表明PSCC与LS有关，据我们所知，这是LS与PSCC相关的第一个案例。根据该病例，PSCC可能是LS肿瘤的一部分。

飞朔生物的肿瘤全景基因检测已经升级为检测1200个热点基因，包含MSI、TMB、HRR、HLA、免疫耐药、超进展等生物标志物。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。

参考文献

The First Case of Lynch Syndrome-Associated Penile Cancer Harboring a Heterozygous PMS2 Frameshift Variant[J]. Urol Int. 2024 Sep 2:1-5.

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