公元323年，永昌元年闰十一月十一日，晋元帝司马睿逝世的第二天，皇太子司马绍即皇帝位，大赦天下，是为晋明帝，尊生母荀氏为建安郡君，立太子妃庾文君为皇后。
司马绍的母亲是鲜卑女子，他的相貌与其母族相近，有着异于汉人的金发碧眼特征，而且自幼年聪明伶俐，又是长子，受到父亲司马睿特殊的宠爱。
司马睿即晋王位，司马绍就被立为晋王世子，司马睿即位称帝，司马绍就成了皇太子。
关于司马绍的机敏，有一事可以佐证，据说司马绍才几岁的时候，一天晋愍帝司马邺从长安派来使者，谈完正事后，看见坐在司马睿膝盖上的司马绍透着一股机灵劲，就问他：“你说长安和太阳哪个近？”
司马绍回答说：“长安近，只听说有人从长安来，没听说过有人从太阳来的。”司马睿感到非常惊奇。
第二天司马睿特地请王府的僚属吃饭，再炫一炫自己的聪明儿子，于是又当众问昨天的问题。司马绍眨眨眼睛说：“太阳近。”
此话一出，满座皆惊，司马睿更是脸色一变，说：“怎么跟昨天说的不一样啊？”
司马绍回答说：“抬头就能望见太阳，可却望不见长安。”这让司马睿更加觉得他是个神童。
司马绍不但智商高，情商也比他老子要高，随着年龄的增长，人们发现他性情孝顺，礼贤下士，善于安抚将士，是能文能武的接班人，与当时的名臣兼大师王导、庾亮、温峤、阮放等打成一片，经常与他们探讨问题。王敦攻入建康时，司马绍要披挂上阵，打算与王敦决一死战，如果不是温峤死命拦阻，并斩断了马缰绳，他真要冲出去了。这才有了王敦图谋废黜司马绍的动议。
眼下的司马绍刚满24岁，正是血气方刚的年纪，有威望，有才华，当然想做一番事业。而他的父亲晋元帝司马睿却给他留下一个危机四伏、风雨飘摇的烂摊子，因此他要做的第一件事就是要铲除手握重兵的王敦。
同样，王敦见老皇帝死了，新皇帝继位，就想到回朝中，选择时机将皇位弄到手，于是逼迫朝廷征他回去。他原本以为司马绍不敢让他回去，这样他就有借口起兵再次打进建康，来个武装夺位。出乎意料的是，司马绍亲手写诏书征召王敦回朝，同还授予他“假黄钺、奏事不名、入朝不趋、剑履上殿、班剑武贲二十人”的特殊待遇。
王敦于是将大本营从武昌搬到姑孰（在今安徽当涂），屯驻于城东的于湖，并自领扬州牧，直接控制了京畿地区。此后，王敦更加跋扈，四方的朝贡大多都进了他的府第，将相州牧的人事任命都出自他之手，而他所任用人的不是王氏族人就是亲信。
司马绍也在加紧布局，任命郗鉴为兖州刺史、都督扬州江西诸军、假节，镇守合肥，作为外援对抗王敦。王敦极力阻挠，上表举荐郗鉴为尚书令。司马绍这时还不敢跟他硬顶，只好将郗鉴召回。郗鉴回建康经过姑孰时，出于礼节自然要拜见王敦，因二人意见不合，被强留不让离开。
众谋士都劝王敦杀了郗鉴，王敦却又不肯，最终还是把他释放。郗鉴到了建康就与司马绍共同谋划讨伐王敦。
王敦虽然权势熏天，但他篡夺晋室的图谋不得人心，不说别人，光是他们王氏家族内部就有不少人反对，如王导、王彬、王舒、王棱等人都或明或暗地发表过反对意见。
王棱是王敦的堂弟，为人正直、为官清廉，王导见其能力出众，让他出任豫章太守，加广武将军。
王棱见王敦的野心越来越大，便一天从早到晚不停谏诤，一开始王敦并不理会，可随着言辞越来越激烈，最终惹恼了王敦，王敦派人秘密将他杀死。
王允之是抚军将军王舒的儿子，王敦觉得这个堂侄跟自己小时候一样聪慧机警，十分喜爱，就把他带在身边。这天早上，王敦醒来见王允之还睡着，就想让他多睡一会儿，没有叫醒他。
这时心腹钱凤直接到卧室找王敦商量谋反之事。钱凤一进来，王允之就醒了，刚要起床，就听到了两人的对话，王允之一听，不禁汗毛倒竖：他们是要造反啊！这可是天大的机密，如果让他们发现自己听到了秘密，肯定要灭口。
正好头天晚上，王允之陪王敦喝酒喝到很晚，情急之下，用手指抠喉咙，弄得衣服和脸上都是呕吐物，然后继续装睡。
王敦与钱凤谈了一阵，忽然一拍脑门：“坏了！”
钱凤问：“什么事？”
王敦朝里屋努了努嘴，悄声说：“我侄儿还在里 面睡着呢。”
钱凤也感到吃惊，问道：“那怎么办？”
王敦说了句：“可惜了这孩子！”便进里屋察看，准备杀掉王允之灭口，等掀开蚊帐一看，只见王允之还在呼呼大睡，满床的呕吐物还散发着酒气，这才吁了一口气，对钱凤说：“这孩子睡成这样，应该什么都没听到吧！”
事后，王允之以父亲王舒升任廷尉为由，请求回去探望。
王允之回到建康后，把王敦谋反的计划告诉王舒，让朝廷知道了王敦的底细。司马绍得知王敦的谋反计划，当然不会坐以待毙，立即行动起来。
王敦没有儿子，过继王含的儿子王应为嗣。
太宁二年（324年）五月，年近花甲的王敦突然染病，自知没有几天蹦头了，遂任命王应为武卫将军、准备接自己的班，再任命王含为骠骑将军、开府仪同三司。
钱凤问王敦以后的路该怎么走，王敦说：“非常之事，不是寻常人能做得来的，应儿还年少，不能担此大事。我死之后，上策是解散兵众，回归朝廷；中策是退回武昌，保持现状；下策是趁我还在，举兵东下，颠覆朝廷。”
钱凤对参军沈充说：“明公所说的下策，其实是上策。”二人商定，等王敦一死便统领军队继续作乱。
而与此同时，司马绍一面不断派大臣去探问王敦的病情及起居，一面却微服到芜湖察看王敦大军的营垒及周边情况，做讨伐前的准备工作。
六月的一天，司马绍甚至骑马绕着王敦的营区察看了一圈，被士兵发现，说：“这不是普通人啊！”
王敦听完报告后说：“肯定是那黄胡须的鲜卑奴来了。”
不过王敦不敢明目张胆地抓皇帝，于是就派了5个骑兵去追，司马绍见行踪败露后也是策马狂奔，逃跑途中又十分谨慎小心，马拉粪时，就浇上水冷却。
路过一个路边店时，司马绍将手中华丽的七宝鞭送给老板娘，交代她：“等后面的骑兵到来时，你就把鞭交给他们。”
追兵到来后，问老板娘见没见有人骑马经过，得到的回答是：“人已经走远了。”并把七宝鞭交到他们手里。
5个追兵见马粪是冷的，又听了老板娘的话，将七宝鞭传递着把玩了一阵就回去复命了，司马绍安全脱身。
司马绍掌握了王敦的情况后，就是否马上讨伐王敦征求光禄勋应詹的意见，应詹认为王敦重病在身，正是讨伐的最佳时机。
司马绍于是下定了决心，作了以下部署：
一、以司徒王导为大都督，总领征讨诸军。
二、以郗鉴为卫将军，假节，都督从驾诸军事。
三、以温峤为中垒将军、都督东安北部诸军事，与右将军卞壶共同守卫石头城。
四、以光禄大夫应詹为护军将军，负责守卫建康城南的朱雀桥（秦淮河上的浮桥）。
五、命临淮太守苏峻、兖州刺史刘遐、徐州刺史王邃、豫州刺史祖约、广陵太守陶瞻等一同率部入卫建康，共同讨伐王敦。
为了消除人们对王敦的畏惧心理，司马绍宣称王敦已经病死，只下诏讨伐逆贼钱凤。王导也配合着率领宗族子弟为王敦发丧。整个京城的人都以为王敦真的死了，心向王敦的人自然泄气，即将参加讨伐的将士则个个斗志昂扬，信心百倍。
司马绍转身又派人到于湖宣布诏令，说：“王敦将死，钱凤、沈充、王含为首恶。有诛杀3人向朝廷献首级者，封五千户侯。其余僚属，概不问罪。麾下士兵，听其还乡。”
王敦接诏后大怒，遂以诛杀温峤等奸臣为名，再次举兵。只是王敦此时病势沉重，躺在床上动弹不得，只好以王含为元帅，与钱凤、邓岳、周抚等率5万大军向建康进发，并暗示钱凤，一旦破城就杀了司马绍。
大军出发前，王敦让记室郭璞为他占卜。郭璞也是反对王敦篡位叛乱的人士之一，想利用职务之便阻止其出兵，说：“将军的大事不会成功。”
王敦早就怀疑郭璞吃里扒外，在这个节骨上想动摇军心，便不怀好意地问他：“你看我的寿命还有多久？”
郭璞说：“由卦象推算，将军如果回武昌安享晚年，寿命长不可测，如果再起兵刀，灾禍就在旦夕。”
王敦阴笑着说：“那你再算算自己能活多久！”
郭璞知他动了杀心，平静地说：“就在今天毙命。”
王敦于是下令处死了郭璞。
七月初一，王含和钱凤率领水军和步兵5万人到达秦淮河南岸。温峤因宿卫兵力薄弱，下令撤至北岸，并烧毁朱雀桥，与叛军隔河相持。双方都在等待援军。
司马绍正准备进军迎击，得知温峤擅自下令烧毁了浮桥，很是生气，就要处罚温峤。温峤说：“叛军兵锋正盛，而宿卫军人少，兵力薄弱，征召的援军又没到。如果让敌人渡过秦淮河，恐怕连祖庙都难保，又岂是一座桥？”司马绍无言以对。
初三，司马绍亲自率兵出城，进驻南皇堂。
到了夜间，让将军段秀率领刚招募来的1000勇士强渡秦淮河，于拂晓突袭了王含和钱凤的军营，大获全胜，斩杀叛军将领何康。
随后沈充率领1万多吴兴子弟兵先于朝廷援军与王含、钱凤会合。司马绍派人劝说沈充归顺朝廷，许诺让他担任司空一职。
沈充说：“三司是很多人梦寐以求的职务，只是人生在世，各为其主，我就不眼馋了。”拒绝了皇帝的好意。朝廷方面，临淮太守苏峻、兖州刺史刘遐也率领1万精兵，于十七日到达建康。
王敦听到前方战败的消息，气得破口大骂王含、钱凤等人：“那些个没用的东西，成事不足，败事有余。看来真让郭璞说着了。”他恨不得亲自上阵，奈何动弹不得，愤恨交加之下一口气没喘上来，两腿一蹬就见了阎王，终年59岁。
王应听从谋士诸葛瑶的建议，没有公布王敦的死讯，只用席子包裹尸身，在外面涂上白蜡，埋在议事厅中，然后像没事一样，与诸葛瑶等人日夜纵酒淫乐。
在前方交战的双方并不知道王敦已死，沈充、钱凤于七月二十五日趁夜从竹格渚（朱雀桥西、秦淮河南岸）渡过秦淮河，护军将军应詹和建威将军赵胤抵挡不住，退入台城，叛军一直推进到宣阳门（外城正南门）外。
当正叛军清除防御栅栏，准备组织攻城之时，刘遐和苏峻从叛军的侧翼（南塘）突然杀出，应詹、赵胤又从城里出击，阵斩敌将杜发，叛军大败，沈充、钱凤连忙率兵后撤。他们退到秦淮河边的叛军将士争相渡河，刘遐和苏峻在后面挥军掩杀，被淹死了3000多人。
在秦淮河南岸的王含已经闻知王敦的死讯，见沈、钱兵败，慌忙烧毁营寨逃跑。
当时的寻阳（今湖北武穴东南）太守周光是王敦一手提拔的，接到王敦的命令后，带着数千人来赶场子，由于路上耽搁，来晚了一步，就想当面向王敦检讨，但被王应以王敦患病不便见人为由拒之门外，周光心想：我风尘仆仆而来，怎么着也得打个照面啊，这不是王敦的风格。由此推断王敦已不在人世，于是派人告诉哥哥周抚（被王敦任命为南中郎将、督沔北诸军事）说：“王敦都死了，你还不快撤！”王敦的死讯由此迅速传开，叛军群龙无首，纷纷作鸟兽散。
七月二十七日，司马绍返回皇宫。他命大舅哥、中书监庾亮与苏峻等人追击沈充，命温峤、刘遐等追击王含和钱凤。
王含第一时间就想投靠担任荆州刺史的堂弟王舒，王应却认为投靠江州刺史王彬更安全，王含考虑到王敦生前与王彬的关系一般，不听王应的劝告。
王含父子到荆州时，王舒派水兵在半道将他们按到水里溺死，并斩下头颅示众。钱凤投奔旧友周光，被周光斩杀，周光也因此戴罪立功，得到食邑五千户的奖励。
沈充在吴兴作恶多端，镇压了不少反对王敦的正直人士，在逃回吴兴的途中，听说之前被他杀害的内史张茂的老婆陆氏已召集张茂的旧部，在半道上等待他，扬言要剁了他为老公报仇。
沈充竟被吓慌了神，忙乱之中误闯进自己的旧部吴儒的家里，吴儒十分兴奋开心，他把沈充骗进夹壁墙后，笑着对他说：“这下我可得到三千户侯了。”
不顾沈充的哀求和重金许诺，割下他的头颅送到建康领赏。
平定王敦之乱后，司马绍下令不再追责王敦的一众属下。
不过王敦本人虽然死了，尸体还是被挖出来斩首示众。
接下来是论功行赏，重新选择官员，司马绍封司徒王导为始兴郡公，食邑3000户，赐绢9000匹；封丹阳尹温峤为建宁县开国公，赏绢4500匹，进号前将军；封尚书卞壶为建兴县公，中书监庾亮为永昌县公，北中郎将刘遐为泉陵县公，奋威将军苏峻为邵陵县公，各食邑1800户，赏绢5400匹。其他参与平叛人员都各有封赏。
东晋朝廷在短短3年时间就经历了王敦的两次叛乱，让年轻的司马绍对王氏家族充满了戒备之心，但他也清楚，暂时还动不了他们，因此就将王导树立为大义灭亲的典范加以拉拢，晋升王导为太保，特许他剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名。王导则心中有愧，坚决推辞。
这是明面上的，在实际操作中，司马绍开始亲近并重用庾亮。庾亮不但人长得帅，做学问也是一流，尤其擅长玄理学，而且举止端庄，知书达礼。庾亮很早就被当时还是琅琊王的司马睿召为西曹掾，先后任丞相参军、中书郎等职，后来他漂亮的妹妹庾文君又嫁给世子司马绍，他跟司马绍的关系本来就不错，这下更是亲上加亲，两人的关系一直很铁。
在朝外又分别以应詹为江州刺史、刘遐为徐州刺史、陶侃为荆州刺史、王舒为湘州刺史，重整各州形势，消除王敦以琅琊王氏宗族占据各州以凌弱皇室的失衡情形。经过一番拨乱反正，东晋政权逐渐得以稳固。
太宁三年（325年）三月，司马绍立五岁的长子司马衍为太子，大赦天下。
四月，司马绍专门下诏，鼓励官员们积极进言，说：“大事初定，其命维新。令太宰司徒以下，诣都坐参政道，诸所因革，务尽事中。”这段话的中心思想只有一个，就是让大家知无不言，言无不尽，需要改革的地方要说透，他本人一定虚心听取治国之策，希望大家共同努力，治理好国家。不久又针对东晋自建国以来，南方吴姓士族一直受到排挤与压制，与北方侨姓士族势同水火的现实，为了缓和矛盾，稳定自己的政权，司马绍下诏要求举荐人才，特别强调要注重江东大族的子弟。
正当司马绍踌躇满志，想有一番作为的时候，一向身体棒棒的他却突然出现了健康状况。遂召太宰、西阳王司马羕、司徒王导、尚书令卞壶、车骑将军郗鉴、护军将军庾亮、领军将军陆晔、丹杨尹温峤，一起接受遗诏，辅助皇太子司马衍。
太宁三年（325年）闰八月二十五日，司马绍病逝于东堂，享年27岁。皇太子司马衍继位，是为晋成帝。
