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ADC药物有望变革晚期NSCLC 2L+治疗。

2023年7月3日，阿斯利康和第一三共联合官宣，Dato-DXd的III期TROPION-lung 01研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，且具有统计学意义和临床意义的改善。另一主要终点总生存（OS）尚未成熟，不过在此次中期分析中观察到获益的趋势，将继续评估。这将为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来全新治疗选择，填补临床诊疗空白。

消息公布官网截图

沉重而顽固的难题，

临床治疗逃不开“耐药”

免疫、靶向和化疗是当前晚期NSCLC治疗的重要“三板斧”。基于临床诊断和分子分型，是否有可靶向驱动基因组改变（AGA）患者可以从靶向药物中获益，然而靶向治疗难逃耐药难题，后线治疗会面临“无药可治”的难题。对于无AGA的患者，临床进行以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗，然而免疫±化疗耐药后缺乏有效的二线及后线治疗方案，虽然多西他赛单药化疗可作为治疗选择，但疗效有限。二线及后线治疗手段的缺乏，是影响晚期NSCLC患者长生存的关键因素。肺癌患者二/后线治疗时往往面临身体条件比较差等困境，使得晚期肺癌的二/后线治疗迫切需要新的变革。近年来，Dato-DXd等抗体偶联药物（ADC）在肿瘤领域捷报频传，也为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的发展方向。

多项研究硕果累累，

奠定Dato-DXd肺癌治疗基础

TROP2是一种跨膜糖蛋白，通常在正常组织中表达相对较低，但在NSCLC等上皮肿瘤细胞中高表达，并与肿瘤侵袭性行为有关。作为一款靶向TROP2的ADC药物，Dato-DXd在既往研究中已经展示了对NSCLC患者的良好的疗效和可控的安全性。早在2021年世界肺癌大会（WCLC）上，TROPION-PanTumor01研究结果的公布便证实了Dato-DXd的初步抗肿瘤疗效[1]。在这项首次人体研究中，经标准治疗后复发或耐药(或无标准治疗可用)的晚期/局部晚期NSCLC患者在接受4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg的剂量的Dato-DXd 治疗后均观察到了药物的抗肿瘤活性，一半以上的患者接受了3线及以上的治疗，其中6mg/kg剂量队列的客观缓解率（ORR）达28%，中位缓解持续时间（DoR）达10.5个月。基于该剂量下Dato-DXd良好的安全性与疗效表现，6mg/kg剂量已选为推荐剂量进行进一步探索。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，备受关注的TROPION-Lung02研究公布了最新研究数据结果[2]。TROPION-Lung02是一项正在进行的全球性、开放性、六队列Ib期研究，旨在评估Dato-DXd（4 mg/kg或6 mg/kg）+帕博利珠单抗±含铂化疗（卡铂或顺铂）方案在晚期无AGA NSCLC患者治疗中的安全性和有效性，研究结果显示，无论入组患者既往是否接受过治疗，双联组（Dato-DXd联合免疫治疗）和三联组（Dato-DXd联合免疫治疗+化疗）的ORR分别为38%和49%，疾病控制率（DCR）分别为84%和87%，中位PFS分别为8.3个月和7.3个月。亚组分析显示，双联组和三联组一线治疗的ORR更优，分别为50%和57%。TROPION-Lung02研究结果让医学界备受鼓舞，这是首个评价TROP2-ADC和免疫检查点抑制剂±化疗治疗晚期NSCLC患者的研究，显示出Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

纳入免疫和靶向治疗耐药人群，

TROPION-Lung01研究达到PFS主要终点

Dato-DXd的首个肺癌III期注册研究TROPION-Lung01 旨在评估 Dato-DXd（6mg/kg）单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的有或无AGA的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的有效性和安全性。无AGA患者（EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性）既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗；AGA患者既往接受过含铂化疗和1-2线靶向治疗。AGA患者占全部入组患者的15%。主要研究终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。

近日，TROPION-lung 01研究达到 PFS主要终点，且具有统计学显著性和临床意义的改善，且在中期分析中已观察到OS的获益趋势。在安全性方面，Dato-DXd的安全性与此前临床试验一致，未发现新的安全信号[3]。TROPION-Lung01研究是TROP2-ADC药物在肺癌领域首个报道阳性关键研究结果的III期临床试验，对ADC药物的研发和肺癌诊疗格局具有重要的意义。该研究挑战了经治肺癌患者（有或无AGA）目前的标准治疗，而这部分患者也十分渴望获得除化疗之外的其他治疗方案，TROPION-Lung01研究的详细数据将在即将召开的国际学术会议上公布，殷切期待最终的OS结果。

Dato-DXd更多研究探索正在开展，

有望拓展更广泛的肺癌人群

目前，Dato-DXd正在全球范围内开展TROPION系列等临床开发计划，旨在评估其在包括NSCLC、三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2低表达或阴性乳腺癌等多种实体瘤中的疗效和安全性。在NSCLC领域，TROPION-Lung08、TROPION-Lung07和AVANZAR 这三个III期试验正在评估Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂±化疗一线治疗治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。TROPION-Lung07由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授作为全国主要研究者，在PD-L1<50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比博利珠单抗＋铂类化疗的疗效和安全性。TROPION-Lung08由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授作为全国主要研究者，正在PD-L1≥50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗的疗效和安全性。AVANZAR由中国人民解放军总医院胡毅教授作为全国主要研究者，评估了Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效和安全性。期待三项研究结果的公布。TROPION-Lung01 III期注册研究阳性结果的公布，奠定了Dato-DXd用于晚期NSCLC二线/后线的治疗地位，打破NSCLC免疫、靶向治疗耐药后的治疗困境。期待后续的国际大会中TROPION-Lung01详细数据的披露，为二线/后线NSCLC患者治疗带来新的治疗选择。相信未来随着Dato-DXd更多研究结果的出炉以及Dato-DXd的临床应用普及，将进一步让更多的肺癌患者从中获益，实现患者更长生存。参考文献：[1]Garon EB, et al. TROPION-PanTumor01: Updated Results From the NSCLC Cohort of the Phase 1 Study of Datopotamab Deruxtecan in Solid Tumors. WCLC 2021. Abstract MA03.02.[2]Yasushi Goto, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.[3]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点