我们教科书上曾经在介绍哮喘与慢性阻塞性肺病的鉴别诊断时，把支气管舒张试验放在比较重要的位置上，即使是第10版（最新一版）《内科学》教材上，也仍然说道“大多数哮喘病人气流受限有显著的可逆性，....是其与慢阻肺病相鉴别的一个重要特征。“

但是，这种观点在临床实践中受到越来越多的挑战，发表在《美国呼吸与危重医学监护杂志》2024年2月的一篇文章《Prevalence, Diagnostic Utility and Associated Characteristics of Bronchodilator Responsiveness》，通过大规模临床研究，深入探讨了支气管舒张试验在慢性气道疾病中的临床应用，包括其流行病学、诊断效能和相关临床特征。今天我就带大家一起来学习和了解一下。

一、研究背景：哮喘和 COPD 临床症状常重叠，准确诊断对治疗至关重要。传统上，支气管舒张试验阳性（英文简称BDR）被视为哮喘诊断依据，但2021年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ERS/ATS）对BDR 定义进行了修订，新定义对 BDR 患病率和诊断效用的影响尚不明确。

根据2005年欧洲呼吸学会（ERS）/ 美国胸科学会（ATS）的指南标准，BDR 的定义为第一秒用力呼气容积（FEV1）或用力肺活量（FVC）较基线增加≥12%且≥200 毫升。最近，在 2021 年，ERS/ATS 技术标准工作组建议将BDR 定义为FEV1 或FVC 相对于预测值的变化（Δ）＞10%。这一新标准旨在尽量减少评估 BDR 时性别和身高差异的影响，并降低基线肺功能的影响。该标准是基于健康成年人的流行病学数据制定的，这些数据显示，ΔFEV1 的反应范围上限（第 95 百分位数）为预测值的 10.1% - 11.6%，ΔFVC 的反应范围上限为预测值的9.6%-10.2%。两个工作组都将 FVC 作为 FEV1 的替代指标纳入，是因为有证据表明 FVC 能更好地反映气体陷闭的生理过程。2021 年 ERS/ATS 标准在临床实践中能否更好地区分哮喘和 COPD，以及在临床试验入选标准方面是否更具优势，目前尚不清楚。

本研究的目的是在大规模、全球真实临床实践环境中，比较成年患者中 BDR 的患病率、诊断效用及相关临床特征，这些患者被医生诊断为哮喘、哮喘合并 COPD（本文中称为哮喘 + COPD）或 COPD。

二、研究方法

研究对象：分析 NOVELTY 研究中 18 个国家、年龄≥12 岁、被医生诊断为哮喘、哮喘合并 COPD 或 COPD 患者的数据，这些患者在基线访视时进行了 BDR 测试。

研究参与者根据医生诊断分为哮喘、哮喘合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及 COPD 组。根据以下标准，对被认为极有可能患有哮喘或 COPD 的患者亚组进行敏感性分析：

极有可能患哮喘：仅被医生诊断为哮喘、40 岁前出现哮喘症状、吸烟量少于 5 包年。

极有可能患 COPD：仅被医生诊断为 COPD、40 岁后出现 COPD 症状、吸烟量至少 10 包年、使用支气管扩张剂后 FEV1（第一秒用力呼气容积）/FVC（用力肺活量）＜0.7 。

BDR 测试及标准：在基线状态下进行一次肺功能检测，在使用支气管扩张剂（BD）15 至 30 分钟后再进行一次检测，支气管扩张剂的使用剂量遵循当地的操作规范。本研究分析仅限于使用短效 β 受体激动剂（雾化或吸入沙丁胺醇 / 舒喘灵或特布他林）作为支气管扩张剂的患者。在进行可逆性测试时，患者需在就诊前至少 6 小时停用短效支气管扩张药物；对于长效支气管扩张剂（无论是否联用吸入性糖皮质激素 ICS），则需根据患者是每日使用两次还是一次的治疗方案，在就诊前停用 12 - 24 小时。

判断 BDR 阳性的标准可以分为以下几种标准：

2005 年欧洲呼吸学会 / 美国胸科学会（ERS/ATS）标准：与使用支气管扩张剂前相比，第一秒用力呼气容积（FEV1）或用力肺活量（FVC）的变化≥12% 且≥200 毫升（ΔFEV1 或 ΔFVC≥12% 且≥200 毫升）

2021 年欧洲呼吸学会 / 美国胸科学会（ERS/ATS）标准：FEV1 或 ΔFVC 相对于相应预测值的变化＞10%（ΔFEV1 或 ΔFVC＞10% 预测值）

与使用支气管扩张剂前相比，FEV1 的变化≥12% 且≥200 毫升（ΔFEV1≥12% 且≥200 毫升）

与使用支气管扩张剂前相比，FVC 的变化≥12% 且≥200 毫升（ΔFVC≥12% 且≥200 毫升）

FEV1 相对于相应预测值 FEV1 的变化＞10%（ΔFEV1＞10% 预测值）

FVC 相对于相应预测值 FVC 的变化＞10%（ΔFVC＞10% 预测值）

与使用支气管扩张剂前相比，FEV1 的变化≥15% 且≥400 毫升（ΔFEV1≥15% 且≥400 毫升）

统计分析：运用 R 4.1.0 软件，采用卡方检验、单因素方差分析或 Kruskal - Wallis H 检验等方法，评估 BDR 与其他临床特征的关联。

三、研究结果：

1.BDR 患病率：依据 2005 年标准，哮喘、哮喘合并 COPD、COPD 患者的 BDR 阳性率分别为 19.7%、29.6%、24.7%；依据 2021 年标准，分别为 18.1%、23.3%、18.0%。2021 年标准下各疾病组 BDR 阳性率均低于 2005 年标准。

上表 不同支气管扩张剂反应性（BDR）定义下，按医生诊断分组的 BDR 分布及鉴别统计数据

2.BDR 与疾病严重程度及肺功能关系：在哮喘和哮喘合并 COPD 患者中，BDR 阳性率随医生评估的疾病严重程度增加而上升；在 COPD 患者中，该趋势不明显。BDR 阳性率与基线 FEV₁占预计值百分比呈负相关，哮喘和哮喘合并 COPD 患者 BDR 阳性时 FEV₁变化幅度大于 COPD 患者。

3.BDR 对哮喘和 COPD 的鉴别能力：不同 BDR 标准鉴别哮喘和 COPD 的能力各异，2021 年标准（FEV₁或 FVC 变化＞10% 预测值）敏感性低、特异性高；2005 年标准（FEV₁或 FVC 变化≥12% 且≥200ml）敏感性中等、特异性低。

4.BDR 与临床特征的关联：在哮喘患者中，BDR 阳性与更低的肺功能、更高的呼出气一氧化氮分数（FENO）、更差的呼吸症状、更高的住院可能性及更多使用三联疗法等相关；在 COPD 患者中，BDR 阳性与更严重的气流阻塞和更差的健康状况相关。

5.BDR 与疾病加重的关系：依据 2005 年标准定义的 BDR 与随后一年中发生一次或多次中重度加重的概率增加相关，而 2021 年标准定义的 BDR 与加重风险无关联。

综合这些观察结果，对单次 BDR 测量作为诊断工具的有效性提出了质疑。在成人慢性气道疾病患者的诊疗中，BDR 阳性不应被视为哮喘诊断的基本要求，也不应作为哮喘随机对照试验（RCTs）的标准纳入标准，而应被看作是慢性气道疾病临床管理中的一个可治疗特征。

四、讨论

对新发现的解读

不同研究结果差异：以往研究表明，使用 2005 年 ERS/ATS 及其他标准时，临床诊断为哮喘的成人中可能只有少数人存在 BDR，本研究证实这一结果同样适用于 2021 年 ERS/ATS 标准。同时，本研究也再次确认，哮喘或 COPD 患者中 BDR 的比例大致相似。但美国 COPDGene 研究和中国的一项数据库研究结果与本研究不同，差异原因可能与患者群体不同、长期治疗方式（如接受 ICS 治疗的比例）不同或临床实践中 BDR 作为哮喘诊断工具的使用差异有关 。

哮喘 - COPD 重叠综合征患者 BDR 情况：无论使用何种标准，哮喘 - COPD 重叠综合征患者的 BDR 患病率都较高，可能原因是面对 COPD 患者时，BDR 的存在会增加同时诊断哮喘的可能性。

不同 BDR 标准的特性：且这一标准在区分哮喘和 COPD 时敏感性最佳，但在哮喘人群中的比例很低，且特异性也很低。2021 年 BDR 标准中不同组成部分（如基于或变化的不同标准）具有不同特性。虽然基于预测百分比变化的 BDR 标准可减少基线肺功能的影响，但本研究观察到，无论应用何种标准，基线越低，BDR 阳性的可能性越高。在更严重的 COPD 中，预测百分比的变化比预测百分比的变化对 BDR 阳性可能性的影响更大。

BDR 作为可治疗特征的依据：哮喘患者中，BDR 阳性者在接受三联疗法、持续口服皮质类固醇和生物制剂等更高水平治疗的情况下，仍存在 BDR 阳性，且其肺功能更差、更高、呼吸症状负担更重、住院次数更多。COPD 患者中，BDR 阳性与更严重的气流阻塞和更重的呼吸症状负担相关，这与 BDR 阳性的 COPD 患者肺功能下降速度更快的研究结果一致 。BDR 阳性与更高的相关，提示 BDR 阳性可能代表一种与更严重气道疾病和 ICS 反应性相关的可治疗特征。此外，事后纵向分析显示，或且标准定义的 BDR 与随后 12 个月内发生一次或多次中重度加重的概率增加约 20% 相关，在哮喘组中最为明显，而或标准则未观察到这种纵向关联，表明不同 BDR 标准存在重要临床差异，也说明使用 2005 年 BDR 标准作为 RCTs 的入选标准会使研究人群中病情加重者增多。

临床意义

诊断方面：对于接受治疗的长期慢性疾病患者，任何 BDR 标准都没有明确的临界值来清晰区分哮喘和 COPD。虽然 BDR 程度越高，患哮喘的可能性越大，但多数接受含 ICS 治疗的哮喘患者无论用何种标准检测，尤其是在单日检测时，都不会表现出 BDR。在临床实践中，要客观确认接受治疗患者的哮喘诊断，可能需要减少或停止 ICS 治疗。

临床试验方面：哮喘主要 RCTs 中要求 BDR 阳性作为纳入标准，这意味着 RCTs 的证据基础无法推广到广大哮喘患者的管理中。实际上，符合主要哮喘 RCTs 入选标准（包括但不限于 BDR）的接受治疗的哮喘患者比例很低，严重哮喘患者中符合生物疗法 III 期试验入选标准的比例也很低，多数患者因 BDR 等旨在重新确认可疑诊断标签的标准被排除在试验之外，而非基于预测治疗反应的生物标志物标准。在 COPD 中也有类似情况，社区中超过 90% 正在服药的 COPD 患者不符合相关 RCTs 的入选标准。

研究优势与局限性

优势：研究分析纳入了全球初级和专科诊所招募的 6000 多名患有各种慢性气道疾病的成年患者，这为探究 BDR 的患病率、诊断价值和相关临床特征提供了充足的样本量，确保了研究具有足够的检验效能和人群代表性。

局限性：BDR 仅在一个时间点进行评估，如同临床实践中的单次检测，无法确定该特征的稳定性，因为以往 COPD 研究报道 BDR 存在显著的日间变异性；研究未纳入 12 岁以下儿童，结果仅适用于青少年和成年人；诊断分组基于医生的诊断或疑似诊断，虽确保了与临床实践的相关性，但研究结果不适用于初始诊断时的 BDR 情况，因为哮喘的 BDR 幅度可能随时间下降，且 ICS 治疗会降低哮喘患者的 BDR；研究进行了多次统计比较，因此与主要结局不直接相关的结果可视为探索性结果；由于呈现的特征数量众多，未对不同 BDR 标准及其或单个组成部分定义的 BDR 阳性和阴性组的特征进行详细比较，但数据表明 BDR 各组成部分定义的不同亚组可能具有不同的临床特征。