发作性睡病是一种日间瞌睡伴猝倒、入睡前幻觉及睡眠瘫痪的临床综合征。它是继阻塞性睡眠呼吸暂停之后失能性日间瞌睡的最常见原因之一。

流行病学

据估计，1型发作性睡病(猝倒型发作性睡病)的患病率为25-50/100,000，发病率为0.74/100,000人年。男女发病率相当。发作性睡病通常始于十几到二十几岁，但偶尔会早至5岁或晚至40岁后发生。2型发作性睡病(非猝倒型发作性睡病)尚未得到充分研究且诊断较困难，因此还不确定其患病率，但估计为20-34/100,000。

发作性睡病病因

食欲素(下丘脑分泌素)信号缺失、遗传因素以及罕见的脑病变可引起发作性睡病。

食欲素/下丘脑分泌素

发作性睡病是由神经肽食欲素-A和食欲素-B(也称下丘脑分泌素-1和2)的缺乏导致。这些神经递质是前食欲素原(prepro-orexin)基因的产物，在外侧下丘脑神经元中合成。当食欲素-A和食欲素-B结合突触后神经元的食欲素受体-1(orexin receptor 1, OX1)和食欲素受体-2(orexin receptor 1, OX2)时，会产生兴奋作用。

食欲素在觉醒时释放，并增加许多参与促觉醒脑区的活性，包括蓝斑、中缝核及结节乳头核 。通过增加这些促觉醒单胺能神经元的活性，食欲素能使个体保持觉醒，防止不恰当地进入快动眼(rapid eye movement, REM)或非快动眼(non-REM, NREM)睡眠，并抑制REM睡眠。食欲素缺乏也可导致REM睡眠相关现象(如猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪)插入觉醒状态。

发作性睡病通常可分为1型发作性睡病(猝倒型发作性睡病)和2型发作性睡病(非猝倒型发作性睡病)。研究随后发现1型发作性睡病患者也存在食欲素缺乏。虽然大多数动物模型因编码食欲素或其受体的基因突变而丧失了食欲素信号，但1型发作性睡病患者的下丘脑食欲素能神经元数量减少约90%以至脑脊液中几乎没有可检测到的食欲素-A。这些神经元的缺失似乎是选择性的，因为邻近含黑色素浓集激素的神经元得以保留。

在1型发作性睡病患者的脑部，已发现产组胺的神经元增加和产促肾上腺皮质激素释放激素的神经元减少。这很可能是对食欲素神经元兴奋性输入缺失的代偿反应，其生理意义仍不清楚。

尚不知晓2型发作性睡病的病因。通常这些患者脑脊液的食欲素-A水平正常。有假说认为该病可能是由于相对小范围的食欲素能神经元缺失、食欲素受体信号传导受损或某种完全不同的机制。约24%的2型发作性睡病患者脑脊液食欲素-A水平较低，其中约一半患者随后可能发生猝倒，提示疾病进展。

遗传因素

发作性睡病通常为散发性，但遗传因素起重要作用。DQB1*0602单倍型(DQ1的一个亚型)见于95%的伴猝倒发作性睡病患者和96%的食欲素缺乏患者。一些其他HLA单倍型可能使发作性睡病的风险进一步升高，而也有一些单倍型似乎具有保护作用。虽然诸多遗传因素可使一些人易出现发作性睡病，但环境因素似乎更重要，因为仅约25%的受累单卵双胎均患发作性睡病。

发作性睡病偶尔以家族形式出现。患者往往缺乏DQB1*0602，且食欲素A水平正常。一些缺乏明确发作性睡病的家庭成员可能有单纯瞌睡、幻觉或睡眠瘫痪，提示存在遗传上的不完全外显。

自身免疫假说

据研究者推测，自身免疫过程可选择性杀灭食欲素神经元，因为发作性睡病与HLA单倍型DQB1*0602密切相关。发作性睡病似乎最常发病于春季，表明其可能由冬季感染触发。链球菌咽炎可能是一种触发因素，因为抗链球菌溶血素O和抗脱氧核糖核酸酶B抗体滴度有时会升高，特别是发作性睡病发病后第1年。

可能存在T细胞介导的过程，因为发作性睡病与T细胞受体α基因多态性有关。自身免疫机制似乎可能杀死食欲素神经元，但该过程较为隐匿。神经影像学未发现一致性异常，即将发病的患者脑脊液中未见蛋白增加或寡克隆带。

继发性发作性睡病

罕见情况下，下丘脑后部及中脑病变可引起发作性睡病。据报道，肿瘤、血管畸形、脑卒中和炎症过程(如神经系统结节病)都可引起继发性发作性睡病，最可能的原因为直接损伤了食欲素神经元或其投射。

Prader-Willi综合征或C型Niemann-Pick病等遗传综合征患者也可出现发作性睡病，有些Prader-Willi综合征患者会发生瞌睡和猝倒样事件。副肿瘤性抗Ma2抗体可导致伴有瞌睡、猝倒和食欲素-A水平降低的下丘脑脑炎。

这些过程远不止损伤食欲素神经元。因此，所有继发性发作性睡病患者都有明显的神经功能障碍，伴认知、情绪、运动、内分泌或眼球运动异常。与典型发作性睡病不同，几乎所有继发性发作性睡病患者的睡眠总量都增加，通常每日睡12小时或更久。床旁神经系统检查正常的发作性睡病患者不必进行神经影像学检查。