黑色素瘤是一种常见于皮肤表面的高度恶性肿瘤，是皮肤癌的一种。其特征是位于皮肤中的色素生成细胞（黑素细胞）不受控制地生长。其发病率和致死率在过去的几十年中正逐步上升，己成为皮肤科的首位致死性疾病。早期黑色素瘤多数可以治愈。然而病情一旦出现进展，治疗难度大大提高，生存率随之降低。

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其中，BRAF突变黑色素瘤起病年龄早、预后差，已经成为晚期黑色素瘤患者的危险因素，并且40%~60%的晚期恶性黑色素瘤会发生中枢神经系统（CNS）转移。黑色素瘤是继乳腺癌和肺癌之后第三大最易发生中枢神经系统（CNS）转移的恶性肿瘤，且发生中枢神经系统转移的患者普遍预后不佳。

目前的治疗方案有手术治疗、免疫治疗和化疗、靶向治疗。靶向治疗和免疫治疗已对伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤患者显示出颅内活性，但对于有症状的中枢神经系统转移患者尚存在未满足的临床需求。

皮质类固醇药物对于晚期发生中枢神经系统转移患者的神经系统症状控制至关重要， 但其免疫抑制作用可能会损害免疫检查点抑制剂的活性。经研究发现，BRAF抑制剂和MEK抑制剂可增强对免疫检查点抑制剂的应答，减少或消除有中枢神经系统转移症状患者对皮质类固醇药物的需求，从而优化对后续免疫治疗的应答。

MEK抑制剂考比替尼与BRAF抑制剂维罗非尼联用，可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。

考比替尼（Cobimetinib）是一种细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的可逆抑制剂，于2015年获美国FDA批准上市，与维莫非尼联合使用用于治疗BRAF V600E或V600K变异的晚期黑色素瘤。

考比替尼（Cobimetinib）

维莫非尼（Vemurafenib）是一种低分子量、口服用的BRAF丝氨酸苏氨酸激酶激活酶抑制剂，于2011年获美国FDA批上市，是全球首个BRAF V600靶向抑制剂。

维莫非尼（Vemurafenib）

考比替尼联合维莫非尼治疗黑色素瘤的安全性和有效性在一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中得到了证实，试验共招募了495名既往未接受过治疗、BRAF V600突变阳性、无法切除或转移黑色素瘤患者，对这些患者进行随机分配，按照1:1的比例分别接受考比替尼+维罗非尼（n=247）和维罗非尼+安慰剂（n=248）治疗，直至疾病进展或不可接受毒性。

试验结果显示，考比替尼+维莫非尼治疗组的中位无进展期（mPFS）约12.3个月，维莫非尼+安慰剂治疗组患者的中位无进展期（mPFS）只有7.2个月。（见图一）

图一

考比替尼+维莫非尼治疗组的中位总生存期（OS）为22.3个月，维莫非尼+安慰剂治疗组患者的中位总生存期（OS）为17.4个月；考比替尼+维莫非尼治疗组的反应持续时间（DoR）为13.0个月，维莫非尼+安慰剂治疗组患者的反应持续时间（DoR）9.2个月。（见图二）

图二

考比替尼+维莫非尼治疗组的客观缓解率（ORR）为70%，其中16%达到完全缓解（CR）、54%达到部分缓解（PR）；维莫非尼+安慰剂治疗组患者的客观缓解率（ORR）为50%，其中10%达到完全缓解（CR）、40%达到部分缓解（PR）。（见图三）

图三

参考资料：

1.https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/c387579e-cee0-4334-bd1e-73f93ac1bde6/spl-doc?hl=Cotellic.

2.https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/38eea320-7e0c-485a-bc30-98c3c45e2763/spl-doc?hl=Zelboraf.

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