加州大学旧金山分校的研究人员发现，仅表达母系 X 染色体的雌性小鼠比同时表达母系和父系 X 染色体的雌性小鼠大脑衰老和认知能力下降更快。研究结果表明，X 染色体的父母来源会影响大脑健康，并可能解释不同性别和不同个体在衰老和疾病风险方面的差异。
加州大学旧金山分校的研究人员发现，当女性的脑细胞仅依赖从母亲而非父亲遗传的 X 染色体时，它们的衰老速度会更快。
女性从父母各继承一条 X 染色体。然而，在每个细胞中，只有一条 X 染色体处于活跃状态，而另一条则随机失活。这意味着一些细胞使用母亲的 X 染色体，而另一些细胞则依赖父亲的 X 染色体。
加州大学旧金山分校的研究人员发现，在雌性小鼠中，仅依赖母体X 染色体的脑细胞与同时表达母体和父体X 染色体的脑细胞相比，记忆力和认知能力下降的速度更快。
该研究结果于 1 月 22 日发表在《自然》杂志上，可能有助于解释不同性别（因为男性仅继承了母亲的 X 染色体）和不同女性个体之间大脑衰老的差异。
“这些研究结果提出了这样一种可能性：一些女性偶然表达了更多来自母亲的 X 染色体，随着年龄增长，她们的认知能力可能会受到更多损害，或者患上阿尔茨海默氏症等疾病的风险也会更高，”加州大学旧金山分校神经病学教授、David A. Coulter 衰老和神经退行性疾病讲座教授、新论文的资深作者 Dena Dubal 医学博士说：“最终，它还可以帮助我们找到减缓男女大脑衰老的建设性策略。”
X标记大脑先前的研究暗示，X 染色体（大多数女性有两条，大多数男性只有一条）对大脑健康至关重要。X 染色体突变通常会导致智力障碍，而天生只有一条 X 染色体的女性（这种诊断被称为特纳综合征）可能会出现认知障碍。一些研究人员推测，X 染色体可能有助于解释认知、语言记忆或脑部疾病风险方面的性别差异。
加州大学旧金山分校博士后研究员、新论文第一作者 Samira Abdulai-Saiku 博士说：“鉴于 X 染色体富含与大脑相关的基因，了解它在大脑衰老中可能发挥的作用对我们来说非常重要。”
Dubal 和 Abdulai-Saiku 特别感兴趣的是 X 染色体的来源（来自母亲还是父亲）是否对细胞有影响。他们知道，当卵细胞和精子细胞形成时，染色体上的某些基因会被添加化学标记。这些标记因染色体来自母亲（卵子）还是父亲（精子）而异。这些标记会影响每条染色体在细胞中使用时激活哪些基因。
在这项新研究中，研究小组培育了只表达母系X染色体的雌性小鼠，或者表达母系和父系X染色体的混合小鼠。
Dubal 表示：“X 染色体的偏差在人类中很常见，而且确实有一些女性的母体 X 染色体水平比其他人高得多或低得多，这只是偶然的。关于这种现象的潜在后果的研究很少。”
母体染色体的影响Dubal 和 Abdulai-Saiku 发现，只有一条活跃的母体 X 染色体的雌性小鼠随着年龄增长，记忆力和学习能力会下降。在这些小鼠的大脑中，母体 X 染色体加速了海马体的生物衰老——海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的区域。
Dubal 解释说：“我们发现，这些动物的大脑衰老速度确实比那些基因相同的姐妹（父母的 X 染色体都开启）的大脑更快。”
通过对脑细胞进行详细分析，研究小组能够识别出某些在母体X 染色体上完全沉默但在父体X 染色体上保持沉默的基因。
当研究人员利用CRISPR基因编辑技术激活雌性小鼠母体X染色体上的沉默基因时，它们在年老时变得更加聪明。
Abdulai-Saiku 说道：“总之，所有这些实验都向我们表明，X 染色体的父母来源会对大脑健康产生很大的影响。”
进化根源？这项新研究的目的并非是测试为什么母系 X 染色体会比父系 X 染色体加速大脑衰老。不过，Dubal 推测母系染色体上沉默的基因可能在生命早期带来优势。
Dubal 指出：“这种基因表达模式可能实际上确实有利于大脑发育，但在以后的生活中就会产生不利影响。”
Dubal 希望继续研究X染色体在大脑衰老中的作用，以及它是否可以解释人们患脑部疾病或记忆力丧失的风险。
“你从妈妈那里继承的 X 染色体会关闭基因，加速衰老，损害认知能力，”Dubal 强调：“我们能逆转这种现象吗？”
资金：该项研究的主要资金来自美国国家老龄化研究所（RF1AG079176、RF1AG068325）、美国老龄化研究联合会、巴卡尔老龄化研究所和西蒙斯基金会（1018027、811225SPI）。
披露：Dena Dubal 是 Glenn Medical Foundation 董事会成员，为 Unity Biotechnology（与稿件内容无关）和 SV Health Investors（与稿件内容无关）提供咨询，并担任 JAMA Neurology 副主编。所有其他作者均声明没有利益冲突。
参考文献：“母体 X 染色体影响雌性小鼠的认知和大脑衰老”，Samira Abdulai-Saiku、Shweta Gupta、Dan Wang、Francesca Marino、Arturo J. Moreno、Yu Huang、Deepak Srivastava、Barbara Panning 和 Dena B. Dubal，2025 年 1 月 22 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08457-y
来源：加州大学旧金山分校
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