P2X受体
P2X受体属于配体门控离子通道，分为7个亚型（P2X1-7），不同亚型之间有35%-48%的同源。它们由379-595个氨基酸组成，包括2个跨膜结构域（TM1和TM2），一个由二硫键和N-连接糖基化位点组成的大细胞外环和细胞内的N末端和C末端，其中连接2个跨膜结构域的大细胞外环包含约270个残基，胞内N末端长度相近，而C末端所含的氨基酸数目差异较大，从P2X6的25个残基到P2X7的240个残基不等（下图）。
图2：P2X受体的结构（来源：维基百科）[3]
P2X受体激活机制
P2X受体是非选择性阳离子通道，其被阳离子激活后可诱发非选择性的内向跨膜正离子流使细胞发生去极化而完成其生理作用，其中以Ca2+通量最大。P2X受体在被Ca2+激活后，P2X能够与ATP形成内吞小体，并在CaMKIIα和caveolin-1的协同作用下，进一步通过神经元轴突的逆向转运到胞体，从而调节神经元的兴奋性（下图）。由于P2X受体在神经元、神经胶质以及气道中广泛表达，因此P2X受体激活与多种生理和病理过程有关，其中最为常见的是慢性疼痛包括神经病理性疼痛、炎性痛、癌痛、内脏痛以及咳嗽。
P2X受体激活的机制
靶向P2X受体的药物
P2X受体抑制剂主要分为竞争性抑制剂与非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂可以竞争ATP与P2X受体的结合，从而抑制P2X受体活性，如PSB-12062（P2X4抑制剂）、BzATP Triethylammonium Salt（P2X7抑制剂）与A-804598（P2X7抑制剂）。非竞争性抑制剂包括PPADS（P2X抑制剂）与AF-353（P2X2与P2X3抑制剂）。目前尚未有批准上市的P2X相关药物，进入临床实验的主要为P2X3抑制剂，用于治疗慢性咳嗽。研究显示，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。P2X3抑制剂能够阻断ATP与P2X3受体结合后产生的钙离子内流，从而起到治疗效果。P2X3受体阻滞剂有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首类靶向治疗药物。什么样的咳嗽患者适合参加这项临床研究并不是所有咳嗽患者都能参加这项临床研究，本研究有严格的入排标准。
入组标准是：（1）咳嗽6个月以上，通过胸部CT、肺功能通气检查、支气管激发、FEN0 及总 IgE能明确咳嗽病因，且通过对因治疗(吸入激素+阝他受体激动剂、抗组胺、PPI)2周后咳嗽未能缓解；
（2）通过以上检查均未能明确病因，且通过经验治疗2周后咳嗽未能缓解。
排除标准:（1）.正在吸烟，或筛选前6个月内才戒烟，或既往有吸烟史 20年以上者。（2.），既往有明确诊断的慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、支气管哮喘(咳嗽变异性哮喘除外)、特发性肺纤维化等严重肺部疾病者。
当然，是否能参加该研究除了需要医生临床判断，还要有一些咳嗽量表和仪器的评估，这些均不会受取任何费用。
参加该项研究患者有什么获益？患者除了可免费口服用药28天，在此期间可提供免费的检查，此外患者还能获得一定的交通补助。
如果想参加本临床研究，要联系谁？可以联系沈凌主任医师，每周四上午湖滨院区专家门诊。
沈凌主任介绍：浙江大学医学院毕业，硕士学历，现为主任医师。在长期临床实践中，掌握各种慢性咳嗽的诊治流程，积累了大量成功的临床案例，解决了不少患者的病痛。以下是他诊治过的案例。
