在医学探索中，有一类疾病始终难以逾越，阿尔茨海默症便是其中极为典型的代表。今天，就让我们一同深入探寻这个神秘且棘手的病症。

故事要从19世纪末的德国法兰克福说起。一位年轻姑娘奥古斯特，与铁路职员卡尔携手步入婚姻殿堂，随后，他们迎来了可爱的女儿。卡尔每日在外奔波工作，奥古斯特则全心操持家中事务，将家庭经营得温馨和睦，一家三口生活平静。

命运的转折总是突如其来。当奥古斯特迈入40岁，一系列奇怪的变化悄然降临。她开始频繁遗忘日常琐事，常常记不清物品的放置位置，甚至在做饭时也会恍惚，不记得是否放过调料。她还时常陷入幻觉，毫无缘由地怀疑丈夫卡尔背着她行事。

随着时间流逝，她的失眠愈发严重，常常在半夜于院子里大喊大叫。无奈之下，卡尔只能将她送往法兰克福的精神病院。1901年11月26日，改变医学进程的关键相遇发生了。奥古斯特遇到了阿洛伊斯・阿尔茨海默医生。

初见奥古斯特时，阿尔茨海默医生看到的是一位身形消瘦、面容憔悴的女性，她的状态远远超出了51岁应有的样子。医生对她进行了全面的身体检查，结果显示，身体的生理指标并未呈现出明显的异常。但在与她交流时，问题却接踵而至。

奥古斯特总是答非所问，似乎无法理解医生的问题，对各种常见物体也丧失了正确的辨识能力，指着铅笔却说是钢笔，看着钱包却认为是钥匙。在饮食过程中，医生询问她正在吃什么，明明口中咀嚼的是肉，她却回答在吃菠菜。

更为糟糕的是，她失去了正常的书写和阅读能力，医生让她写下数字5，她却无法完成。阿尔茨海默医生敏锐地察觉到奥古斯特的情况异于常人。在随后的5个月里，他对奥古斯特展开了悉心治疗，并定期进行随访。

医生阿尔茨海默与病人奥古斯特

卡尔深爱着妻子，除工作外，尽可能地陪伴在她身边。但精神病院的治疗费用高昂，作为铁路职员的卡尔难以长期承受，于是考虑将妻子转至费用较低的医院。阿尔茨海默医生得知后，迅速提出了一个解决方案。

奥古斯特可以在法兰克福精神病院接受免费治疗，但卡尔需要同意，在奥古斯特离世后，将她的医疗记录以及大脑器官捐赠给医院用于科学研究。

在当时的困境下，这成为了卡尔为妻子争取更好治疗的唯一选择，他无奈地答应了。在接下来的四年里，奥古斯特的病情持续恶化。到1905年，她连基本的沟通能力都已丧失，只能反复念叨自己的名字。1906年4月8日，奥古斯特彻底失去认知能力。

最终她因感染褥疮引发败血症而离世。奥古斯特离世后，阿尔茨海默医生依照约定对她的大脑进行解剖研究。解剖结果令人震惊：她的脑体积和重量显著变小，尤其是在记忆功能中起着关键作用的海马区，萎缩情况极为严重。

通过特殊的染色方法，医生进一步发现，奥古斯特的大脑中存在诸多异常结构，神经元之间的纤维相互缠结，神经元周围还出现大量蛋白质沉积。显然，奥古斯特的大脑出现了严重问题。但这些异常变化，真的就是导致她生前种种怪异表现的根源吗？

1906年，阿尔茨海默医生在第37届西南德国精神病学家大会上，首次报告了奥古斯特的病例，但并未引起广泛关注。直到1910年，其他学者陆续发现了十几例类似病例。这些患者年龄大多不大，却都出现了记忆力和认知能力严重下降的问题。

至此，医学界才真正意识到，这是一种需要高度重视的全新疾病。

由于阿尔茨海默医生是首个公开报告此类病例的人，这种疾病被命名为阿尔茨海默症，简称AD。阿尔茨海默症堪称人类历史上投入资金最多，却至今仍未找到有效解决方案的疾病，在它面前，人类医学面临着前所未有的挑战。

回溯上个世纪，尽管医生们已大致知晓阿尔茨海默症与大脑病变有关，但该疾病的研究进展极为缓慢。在过去，人均寿命普遍不长，像阿尔茨海默症这类病症出现的比例较低。或许许多人原本可能发病，但还未到发病年龄，就因其他原因离世了。

因此，在当时，人们普遍将其误解为正常的衰老现象，觉得“老糊涂”是自然规律。但二战之后，人类预期寿命大幅增长，阿尔茨海默症的问题逐渐凸显。1974年，美国老龄化研究所成立，开始重点关注这一疾病。1984年，医学研究迎来重大突破。

前文提到，阿尔茨海默医生在奥古斯特的大脑中发现了蛋白质沉积。这一年，医学界成功完成了对这种蛋白的测序工作。经检测，该蛋白由39-43个氨基酸残基组成，随后被命名为β淀粉样蛋白，简称Aβ蛋白。深入研究发现，Aβ蛋白并非特殊物质。

它是人体内一种更大的蛋白质——APP蛋白在酶的作用下被切割后的片段之一。实际上，这一切割过程在所有人的体内都会发生。但在阿尔茨海默症患者体内，Aβ蛋白会异常堆积，形成类似淀粉的斑块。

将人脑比作一个房间，需要定期清理垃圾。我们的大脑也拥有类似的清洁机制，Aβ蛋白就如同大脑中的“垃圾”。正常情况下，这些“小垃圾”会被及时清理掉，但当大脑的清洁工作出现故障时，Aβ蛋白便开始大量堆积，最终严重阻碍大脑的正常运转。

为验证Aβ蛋白对大脑的损害，研究人员将Aβ蛋白注射到老鼠大脑中，观察老鼠是否会出现类似阿尔茨海默症的症状。结果令人沮丧，被注射的老鼠确实出现了学习记忆能力下降的问题，并且老鼠脑内的病变情况与阿尔茨海默症病人的大脑极为相似。

这一实验结果，似乎进一步证实了Aβ蛋白假说的可靠性。与此同时，科学家们还发现，阿尔茨海默症存在一个特殊群体——早老性阿尔茨海默症。这类病症属于常染色体显性遗传的家族性AD，患者通常在40-50岁之间就会发病。

这表明，阿尔茨海默症并非完全是一种老年病，很可能还是一种遗传病。那么，能否通过研究患者基因，探寻发病根源呢？1991年，研究人员在早老性阿尔茨海默症患者身上，成功找到了三个关键基因——APP、PS1和PS2。

PS1和PS2基因参与了APP蛋白的剪切过程，最终生成Aβ蛋白。追踪阿尔茨海默症病因的证据链，似乎已基本拼凑完整。在此后的30年里，全球医学界和制药企业将Aβ蛋白假说视为探索阿尔茨海默症的新大陆，掀起了一场规模浩大的研究热潮。

制药企业更是投入大量资源，既然原理已经明晰，只要开发出针对Aβ蛋白的药物，就能攻克这一疾病。制药企业纷纷致力于抑制Aβ蛋白的生成，或者加强大脑的“清洁功能”，清除Aβ蛋白的聚集。各大药厂在这一领域先后开发了超过200种药物。

虽然研发金额累计高达6000亿美金，令人遗憾的是，这些药物无一成功。目前，全球约有5500万人患有阿尔茨海默症，预计到2030年，这一数字将攀升至7800万人。按照这一趋势，全球治疗费用将高达1.7万亿美金。

考虑到AD患者需要时刻有人照顾护理，若将护理费用一并计算，总费用将达到2.8万亿美金。随着人口老龄化加剧，预计到2050年，AD患者将增至1.3亿人。庞大的患者群体和高昂的治疗费用，难怪制药企业甘愿冒巨大风险，砸下重金研究AD药物。

但如今，制药企业面对这块看似诱人的“蛋糕”，却始终无法品尝到胜利的果实。于是，有人开始质疑，阿尔茨海默症的研究方向是否从一开始就偏离了正轨？毕竟，虽然发现病症与Aβ蛋白存在相关性，但并不能确凿证明两者之间存在因果关系。

在重重困境之下，科研人员们并未选择放弃，而是不断探索，在近年来取得了一系列新的研究进展。在诊断技术方面，取得了重大突破。无创诊断阿尔茨海默病迎来新契机，国内首款Aβ-PET（β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描）显像剂氟（18F）贝他苯注射液于2025年3月4日在南方医科大学珠江医院率先启用。

通过向患者静脉注射微量放射性显像剂，等待90分钟后，进行20分钟全身扫描，就能通过图像清晰地量化脑内淀粉样斑块的分布与浓度。这一技术不仅将诊断窗口提前至症状出现前10-15年，还可用于阿尔茨海默病新药（清除Aβ作用的单抗类药物）的疗效监测。

基于血液的生物标志物研究也收获颇丰，像罗氏诊断的pTau181和pTau217测试，在排除和检测阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白病理上成果显著，二者都获得了FDA突破性医疗器械认定，为后续血液检测用于阿尔茨海默病诊断带来了新希望。

在发病机制研究上，也有了新发现。美国纽约市立大学研究团队在《神经元》杂志发表研究，揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症进展之间的关键机制，即大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞，在特定情况下，其应激反应通路（ISR）被激活，会制造并释放有毒脂质，伤害大脑中的神经元和少突胶质细胞祖细胞，而这与阿尔茨海默症发展紧密相关。

中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇教授团队则发现，AD患者脑内升高的β-分泌酶（BACE1）会过度切割GABAA受体（GABAAR）β亚基，致使GABAAR这一抑制性神经递质受体功能受损，引发神经元过度兴奋，最终加剧淀粉样斑块沉积和认知功能障碍。

治疗手段探索同样成果斐然。当地时间2025年2月4日，美国华盛顿大学医学院公告称，研究人员正在招募携带遗传性阿尔茨海默病基因但还未出现症状的人，使用礼来研发的实验性药物remternetug，试图确定阻止早期分子变化能否防止阿尔茨海默病进展。

该试验预计持续至少六年，耗资超1.3亿美元。在国内，1月9日，国家药监局批准了卫材的仑卡奈单抗注射液上市，用于治疗早期阿尔茨海默病，这也是国内批准的首款阿尔茨海默症生物药。此外，德克萨斯农工大学研究团队开发出基于神经干细胞的鼻用喷雾剂，在动物模型中展现出延缓疾病进程的潜力，特别是在减少慢性神经炎症方面。

尽管目前阿尔茨海默症依旧是人类医学面临的严峻挑战，但这些最新研究成果，无论是在诊断技术的革新、发病机制的深入解析，还是治疗手段的积极探索上，都为我们对抗这一疾病带来了新的曙光。随着科研的持续推进，或许在未来的某一天，我们真的能够攻克阿尔茨海默症，让深受其扰的患者及其家庭重获希望。

文本来源：鹿哥Gustav