表现、肌肉炎症和血管病变，与其他JDM亚型相比，携带抗黑色素瘤分化相关基因5（抗 MDA5）的JDM患者可能有轻微的肌无力、无特征性皮疹以及更多的多关节炎和溃疡性皮肤病变。尽管已知抗MDA5皮肌炎患者与快速进展性间质性肺病 (RP-ILD) 存在关联，但儿科文献中很少有病例报告描述这种关联。描述成功治疗的报告就更少了。
我们报告了一名不寻常的RP-ILD儿童患者，其表现为肌病性减退，并伴有长时间插管和肺出血。一名4岁体重不足的女性出现呼吸窘迫，并迅速发展为严重缺氧和高碳性呼吸衰竭，需要插管。 她经历了疲劳、间歇性发烧和转氨炎。由于近期旅行史以及除了对耳轮上有一个小红斑丘疹之外，缺乏JDM的典型皮肤特征，诊断被推迟。她的肺出血和耳部病变促使她接受额外的风湿检查。肌炎特异性抗体组显示抗MDA5抗体呈高阳性，促使采用血浆置换、全身类固醇、Janus激酶抑制剂、消耗B细胞的药物和静脉注射免疫球蛋白进行积极的联合治疗。患者对治疗反应良好，最终拔管出院。据我们所知，这是第一例完整记录的抗 MDA5 JDM合并RP-ILD病例，表现为肺出血且缺乏典型的皮肤特征。及早识别这种高度致命的疾病对于改善预后非常重要。
尽管幼年性皮肌炎 (JDM) 是一种罕见的系统性自身免疫性疾病，但它是儿童中最常见的炎症性肌病。一种与JDM相关的自身抗体靶向黑色素瘤分化相关基因 5（抗 MDA5）。与其他JDM亚型患者相比，抗MDA5 JDM患者的肌肉受累可能不太明显，没有特征性皮疹，多关节炎和皮肤溃疡更明显。文献中的大量报告表明，抗MDA5亚型对标准治疗的反应较差，并且在成人和儿童的亚群中可能因快速进展性间质性肺病 (RP-ILD) 而并发。很少有儿童患有这种疾病的病例报告抗MDA5阳性JDM表现为RP-ILD，据我们所知，这些患者没有肺出血的报告。
案件
一名4岁女性，有b型地中海贫血特征和缺铁性贫血病史，有3个月的回归热和疲劳病史，并伴有相关症状。
间歇性肌痛、全身无力和体重减轻4磅。以前的记录和生长图表无法进行比较。与此同时，家人在右耳对耳轮上发现了一个新的红色病变，被认为是昆虫叮咬。她最近去过北非，但没有发现感染接触者。初步检查显示转氨酶轻度升高，贫血恶化。对自身免疫性肝炎的广泛病毒检测和评估并未得出结论。由于父母担心莱姆病，她接受了为期5天的阿奇霉素经验治疗。她的烧退了，耳部病变也开始愈合。
几周后，患者因急性咳嗽、充血、发烧、呼吸困难并伴有轻度缺氧而被送往急诊室。她的体重低于年龄的第一个百分位。她的胸部影像学检查结果显示与多灶性肺炎相符，但呼吸道病毒检测结果呈阴性。她接受了广谱抗生素治疗。她很快就出现了急性呼吸衰竭（ARF），需要插管和机械通气。在接下来的几周里，她的呼吸支持增加了通气支持，她开始吸入一氧化氮。扩大了抗菌药物的覆盖范围。她接受了支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，结果显示有大量血性液体，与肺出血一致。她的支气管肺泡灌洗液仅对非白色念珠菌呈阳性，这被认为可能是定植，因为在米卡芬净14天疗程后，她的病情没有改善。
咨询风湿科以协助进一步检查。 她的肌肉骨骼检查显示轻度她的手指小关节受到限制，但没有明显的关节炎。 她的右耳对耳轮上也有一个小红斑丘疹（图 1）。
没有证据表明颧骨皮疹、天芥菜皮疹、戈特隆丘疹、毛细血管病或其他提示风湿性疾病的皮肤表现。实验室研究与持续的全身炎症一致。她的天冬氨酸转氨酶 (AST) 持续轻度至中度升高，高于丙氨酸转氨酶 (ALT)，且 AST 范围为正常上限的2至6倍。尽管肌酸激酶正常，但乳酸脱氢酶（LDH）和醛缩酶水平升高提示生化性肌炎。进一步检测系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎和炎性肌炎。建议进行MRI来确诊肌炎，但由于她病情危重而未能完成。结果显示抗MDA5抗体呈高阳性。结合她的肌炎、溃疡性耳部病变和 ARF，我们确定了抗MDA5 JDM 合并RP-ILD的诊断（表 1）。
考虑到她病情的严重性和持续的失代偿，她开始接受积极治疗，包括每周一次脉冲类固醇、血浆置换、托法替尼、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗（表 2）。
通过呼吸支持需求的变化、系列检查和实验室研究趋势（包括白细胞介素 18 (IL-18) 和铁蛋白水平）来监测她对治疗的反应。开始治疗后3个月内，患者取得了显着的临床和实验室改善（图 2）。
她被拔管后，经鼻导管治疗4个月出院。诊断后1年，她已经断奶，呼吸室内空气，肺部计算机断层扫描显示显着改善（图 3）。诊断后大约10个月，她完全戒掉了类固醇，并通过皮下注射免疫球蛋白G和口服托法替尼进行治疗。
讨论
确定ARF的病因对于患者的生存至关重要，该病例强调了将RP-ILD确定为 JDM初始表现的重要性，尤其是在缺乏典型JDM特征的情况下。抗MDA5阳性 JDM并发RP-ILD罕见且相关预后差、死亡率高。关于治疗方式的病例报告很少，特别是在儿科。一项针对18名患有JDM相关RP-ILD儿童患者的综述报告称，尽管采用了有效的多药治疗，仍有12名患者死亡。很少有病例报告描述成功的治疗，并且不存在共识指南。提供者对独特演示的认识对于患者的生存至关重要。
肌炎特异性抗体 (MSA) 与JDM相关，可以在缺乏典型临床特征的情况下促进诊断，并确定预后并指导治疗。表型与MSA状态密切相关。尽管更常见的MSA 与皮肌炎的典型特征相关，但具有抗MDA5抗体的MSA通常表现出不同的表型。抗MDA5皮肌炎可能缺乏典型的近端肌无力和典型的皮肤特征，如Gottron丘疹、天芥菜皮疹、颧骨皮疹和伸肌红斑。与其他类型的皮肌炎不同，抗MDA5 疾病的特征通常是肺部受累（可能很严重）和独特的皮肤特征，例如溃疡、疼痛的手掌丘疹以及耳朵等不寻常部位的红斑丘疹。成人皮肌炎合并ARF患者队列显示，约三分之一的MDA5表型患者没有肺外表现，所有患者均因在ICU就诊而延迟诊断。
尽管细微的耳部溃疡是她炎症性肌病的潜在早期线索，但该患者并未出现与 JDM 相关的典型皮肤表现。血管病变引起的皮肤溃疡与抗MDA5疾病相关，这些病变可能发生在非典型位置，包括耳朵的对耳轮。重要的是，这可能是唯一的皮肤发现。她的间歇性发烧、呼吸衰竭和国际旅行史使她的病因看起来很可能是传染性的，并导致初步评估走向了不同的方向。她的病例强调了当ARF病因未知时考虑非感染性病因的重要性，包括皮肌炎的抗MDA5亚型。
实验室检查结果可为抗MDA5 JDM的诊断和治疗提供有用的线索。尽管肌酸激酶的典型升高通常不存在，但其他肌肉酶的升高，包括转氨酶（特别是 AST > ALT）、醛缩酶和乳酸脱氢酶，可能提供有关肌肉病理学的线索，即使没有明显的近端肌无力。在适当的环境中识别这些模式应促使进一步考虑和测试皮肌炎。
除了巩固诊断外，抗 MDA5 抗体滴度还可能随疾病活动度和肺功能变化而变化。与抗 MDA5 水平一起，升高的铁蛋白和 IL-18 水平是不良预后指标和潜在的危险因素。抗 MDA5 皮肌炎中 RP-ILD 的主要生物标志物。Gono 等人定量了血清铁蛋白水平有间质性肺疾病 (ILD) 和抗 MDA5 抗体的患者，报告血清铁蛋白浓度为500ng/mL 的患者的60个月生存率为37.5%，而铁蛋白 <500 ng/mL 的患者的60个月生存率为100%。该患者的铁蛋白峰值>1000 ng/mL，表明她的死亡风险很高，需要积极的免疫抑制。
IL-18 是巨噬细胞和免疫激活中的重要细胞因子，它会刺激干扰素调节的趋化因子，从而诱发肌肉炎症。目前的数据表明，IL-18 有助于整体炎症和 ILD 的发病机制，并且水平的增加与治疗的积极反应相关。
JDM 的传统一线治疗包括全身类固醇和免疫调节剂，例如甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯，但 RP-ILD 通常对常规治疗无效。JDM中没有既定的RP-ILD管理指南。在一项对29名抗MDA5阳性ILD成年患者进行的回顾性研究中，与从类固醇单药治疗开始逐步治疗的患者相比，立即接受糖皮质激素、环孢菌素和环磷酰胺联合治疗的患者的6个月生存率更高（89% vs 33%）。我们没有尝试逐步治疗方案，因为这些药物起效缓慢，而且我们患者的病情危重，需要更迅速的方法。
如前所述，IL-18是干扰素 (IFN) 信号传导的标志物。IFN表达增加在JDM中具有重要作用，血液和肌肉中 IFN 调节的标记物与疾病活动相关。具体到抗 MDA5 疾病，IFN 信号上调与干扰素病相似，其特点是IFN基因强表达。IFN 信号传导的一个重要介质是Janus激酶 (JAK) 受体，它在激活中发挥关键作用，是一个有吸引力的治疗靶点。Tofacitinib 是一种 JAK 抑制剂，可阻断多种细胞因子，包括干扰素、最近，JAK抑制已成功用于患有抗MDA5 ILD的成人和 JDM RP-ILD。一项系统评价进一步认识到治疗性JAK抑制作用，该评价确定了所有接受JAK抑制剂的JDM患者的IFN特征有所改善。
利妥昔单抗在 RP-ILD 中的应用尚不明确，但最近的文献显示了其前景。一份报告描述了使用利妥昔单抗对一名 JDM 患者进行体外膜肺氧合成功治疗难治性 RP-ILD。其他文献描述了对患有 JDM 相关 RP-ILD 和高抗 MDA5 滴度的患者使用利妥昔单抗和同步血浆置换的成功治疗，该患者对多种其他疗法（包括脉冲类固醇、他克莫司、环孢素、环磷酰胺和静脉注射免疫球蛋白）耐药。
由于细胞因子已被证明在抗MDA5相关RP-ILD的病理生理学中发挥作用，临床医生已开始使用血浆去除术来降低细胞因子水平。抗MDA5 RP-ILD病例系列显示，接受血浆置换的患者比未接受血浆置换的患者生存率显着提高，3年生存率为62.5%对0%。
学习要点
总之，我们报告了一名与抗MDA5 JDM相关的RP-ILD儿科患者，并发肺出血。鉴于她的表现不典型，诊断具有挑战性。一旦确诊，就开始积极治疗，患者存活下来并取得了良好的长期结果。
该病例强调了多学科护理和早期识别 ARF病因的重要性，并强调了医疗服务提供者需要认识到这种罕见且往往致命的疾病。抗MDA5 JDM患者应考虑联合免疫抑制治疗，包括JAK抑制剂等新疗法，而RP-ILD患者则需要积极的初始治疗。定期检测肌酶、炎症标志物、细胞因子和抗体水平可能有助于监测疾病活动。即使没有典型的皮肌炎表现，医疗服务提供者也应考虑对病因不明的ARF患者进行MSA检测。我们希望该病例能够提高人们对JDM与RP-ILD关联的认识，并改善这些患者的预后。
