在鄂西方面，战况亦呈激烈。布防鄂西方面的守军是张自忠的右集团军，所辖部队从武汉会战战场撤退下来之后，未来得及充分补充和休整，便投入新的战斗，在京山、钟祥地区，骚扰日军，对日军展开攻击性作战，杀伤日军部分有生力量，但一些参战部队伤亡也很大，而且连续作战，部队十分疲惫。随即，日军发动对随枣地区的进攻迹象已显，统帅部和第5战区司令长官部部署随枣会战。4月下旬，第33集团军总司令张自忠参加了第5战区樊城军事会议，受命担任右集团军总司令，负责部署、指挥鄂西方面防务。
张自忠回到第33集团军指挥部宜城之后，立即组建右集团军总指挥部，并向各部传达第5战区关于随枣会战之攻势防御总方针和有关作战计划，着手部署兵力。张自忠（张兼59军军长）还召集第59军团以上军官开会，直接传达作战计划，进行战争动员。张自忠说：“现在战区得到情报，日军在武汉地区调动大批部队，企图向我军进犯。各部队应急速准备与敌人作战。现在国家到了危亡时期，我们应下定决心为国家、为民族的存亡，不顾一切牺牲，与日寇一拼。打日本鬼子，死了也是光荣的！如果敌人发动进攻，我们当以全力将其消灭在襄河地区。”
日军发动对鄂北地区中国守军进攻的同时，在鄂西也发动攻势。日军第16师团、骑兵第4旅团等部集结于钟祥附近，于4月30日分三路向北“移动”。张自忠立即作出判断，认为敌军动向是“进攻我襄河贺家集、长寿店、丰乐河各要点”主力部队。还分析敌军行动目的，在于先压迫襄河以东中国守军部队西退，然后再行北进，以拊襄花公路左集团军之侧背，以遂其攻略襄、樊之企图。
5月1日，在钟祥以北地区，日军约集中5000兵力，炮20余门，坦克10余辆，向中国守军出击部队第77军37师吉星文部、第59军180师刘振三部发起猛攻，“激战甚烈。我吉、刘两师，虽前于京钟之役损伤甚大（实力不过五团），咸以最大之努力，予敌以强烈之抵抗。”
激战连续进行三昼夜，中国守军前沿阵地被日军突破，5月4日中国守军乃退守丰乐河、长寿店主阵地。同时，日军一部窜至流水沟，与第59军黄维纲第38师的一个团发生激战。
日军主力追至丰乐河、长寿店地带之后，继续猛攻180师、第37师等部，中国守军伤亡严重，至7日，日军突破丰乐河、长寿店两侧地区防线，中国守军仍坚守主阵地，但敌军除留一部在丰乐河、长寿店牵制180师、第37师之外，主力则离开长寿店、丰乐河，继续沿襄河以东地区向北挺进。战局恶化，形势危急。张自忠急令第77军第132师王长海部渡过襄河，由贺家集向普门冲反攻，断敌后续部队。张自忠亲率第38师两个团，渡过襄河，攻击北犯敌军。
根据张自忠5月8日10时许发给蒋介石的战报，战况如下：
“（一）据180师刘师长报称：当前之敌以优势兵力，五昼夜以来，向我猛攻未停。因飞机、炮火轰炸过烈，致阵地悉为摧毁，赖我官兵舍死争夺，往复血战，致迄今尚阻该敌于马服集以南地区，惟伤亡颇重。虞（7日）早后敌复增加战车六辆，向我猛攻猛扑，刻尚在激战中。（二）据（37师）吉师长报称：连日与步炮联合之敌约两千余人彻夜激战，双方伤亡奇重，我干部牺牲尤多，刻尚在姚家集以东与敌血战中。刻我132师之张团，现正由贺家集向洋梓、长寿店攻击，我55军即派两团，由沿山头方面渡河北进。职现亲率38师之两团渡河，攻击北窜之敌，如任务不能达到，决一死以报钧座。”
张自忠率第38师两团渡河驱逐了流水沟的敌军之后，向田家集方向北进之敌侧背猛烈攻击，于亭子山附近，与敌军展开血战，毙敌四五百名。但敌军除留大部防止张自忠部的侧击外，仍以一部继续北窜。同时位于应城、京山以北的敌军第13师团5月5日从黄家集、平坝镇出发，从第16师团东侧，向北进攻。7日在长寿店以北马家集一带向“张自忠部阵地进犯，一部齐（8）日攻占兴龙寺（枣阳），佳（9）日窜至杨家当（枣阳北），敌主力仍在宜城东，与我张部激战中。”
敌第16师团继续北犯之部，攻占了滚河北岸的张集、蔡阳之后，与第13师团部队会合，从枣阳以西绕至枣阳以北约20公里的太平、湖河，与由鄂北方面进至西新集地区的第3师团，形成对枣阳以北地区的第一层迂回包围。
鄂西突起狼烟，日军沿襄河东岸北进，中国守军张自忠部在襄河东岸奋力截击日军，虽杀伤了日军一些有生力量，牵制了部分日军，但日军一部终于摆脱“截击”，占领了枣阳，并挺进到枣阳西北地区。战局趋向恶化。
由于战局的恶化，形势对中国守军极其不利。第5战区司令长官李宗仁迅即调整部署，于5月9日10时许发出命令：
一、左集团军仍以39军（刘和鼎）于大洪山担任游击外，主力速变换正面，以桐柏山为左翼，对随枣公路成侧面阵地，牵制西进及阻止北进之敌，不得已84军向唐河、白河以西地区转移，汤集团向新野转移，切实与第一战区友军联络。
二、右集团军（张自忠）仍极力夹击北进之敌后，乘机向宜城、襄河转移，归还建制。
“大本营总合各方面情况后，悉钟祥以北状况恶化，为使左集团尔后安全，拟对轻举妄进之敌以严重打击。”
蒋介石于5月9日12时许致电李宗仁：令李长官之处置如下：
（甲）钟祥以北情况既趋变化，希即妥筹对策，予轻举妄进之敌以严重打击，牵制敌人于汉水以东地区。如状况万不得已时，须照下列要旨部署实施：
（一）刘汝明、刘和鼎两军，仍留置桐柏、大洪山内，担任游击；
（二）汤恩伯集团可转进樊城迄老河口地区，覃连芳军转进至老河口以西地区；
（三）张自忠集团转进襄河布防。
（乙）已令孙连仲集团先在南阳集中候命，其余可斟酌处理，具报为要。
统帅部对战局估计过于悲观，部署主力向襄河以西、老河口地区撤退，除坚持桐柏山、大洪山游击外，打算放弃襄东地区。旋即，统帅部意识到这一部署过于消极，于10日18时左右致电李宗仁，对9日的命令进行“更正”，“并补充数点”：“（一）张集团攻击钟祥以北之敌，应令刘和鼎部协助之。左集团及汤部转移态势后，可暂在枣阳以北地区，牵制襄花路方面之敌，使张集团之作战容易，并相机予该方面敌人以打击。（二）佳（9日）午令一元电计达，兹为更正并补充三点如下：（1）已令孙连仲部即以主力推进至新野、邓县，以一部留南阳，策应五战区之作战，尔后可用于老河口方面，协同汤军掩护汉中；（2）汤集团尔后可以南阳为后方，联系孙军，掩护西荆公路；（3）张自忠部尔后须准备以南漳附近山地为游击根据地，孙震部尔后须用于保康方面山地，担任对襄、樊方面之游击。余同前。”
日军第11军司令官冈村宁次，见两翼突击成功，于是部署了对汤恩伯集团军的包围：命令第3师团派出一支右翼梯队，沿信阳、西新集、湖阳镇大道前进，在中国守军第5、第1战区的接合部上撑开裂缝，首先攻占桐柏城，然后向西突进，进占唐河沿岸湖阳镇一线，截断汤军的退路。骑兵第四旅团之第26联队，超越第16师团，迅速抢占张家集、双沟镇，切断枣阳、襄阳之间的联系，待至16师团赶到，移交防地，继续向白河沿岸新野方面突进，在第3师团右翼梯队的外翼构成对枣阳以北地区中国军队主力的第二层包围圈。第3师团主力和第13师团，在随县枣阳大道右侧山地，对汤军举行正面攻击。
各部日军遵令行动，在信阳的第三师团右翼梯队即步兵第34联队的一个半大队，由其联队长铃木大佐指挥，从游河、吴店、小林店方向，向桐柏奇袭。刘汝明第68军李金田第119师在该地区布防，但主力已分散游击，遇敌突袭，李部一面极力抵抗，一面调整部署，终以兵力分散，不能及时集结，致使桐柏县城于5月12日失陷。迫使第68军主力由南北线正面，变为由桐柏西北、经月河店至淮河店之东西线正面，与敌激战。
日军骑兵第4旅团，随第16师团于5月5日发起进攻后，7日进至长寿店以北之马集、陈家集一带，8日到达郑家岗、方家集，9日在蔡阳、张集过滚河时，因水浅而且为沙质河底，得以迅速涉河到达滚河北岸，并按预定计划，以三个骑兵联队、一个骑兵大队，快速向新野、唐河前进，9日晚间，骑兵旅团徒涉了淤泥底的唐河，10日拂晓徒涉了宽约200米的白河，并于中午攻占了新野，之后又放弃而东进，于11日到达了新野以东的韩庄，然后分为两路东进。12日在与孙连仲第2集团军田镇南第30军之师激战后占领了唐河，之后立即退出南返，与进至枣阳以北之湖河、太平的第16师团会合。至此，日军对汤恩伯集团军的双层包围圈即告形成。
已进至枣阳的日军第13师团，得知此次作战的主要攻击目标第31集团军正在应山以北的高城、合河地区与第3师团激战，因而疾速北进，准备配合第3团进攻。该部日军11日经过枣阳东北的鹿头镇，傍晚到达了钱家岗附近，之后即与第3、第6师团及骑兵第四旅团在枣阳东北地区会合。
在鄂北正面坚守的覃连芳84军，伤亡惨重，向后退却，敌军乘其立足未稳，便发起猛攻，覃军遂向唐河附近撤退。汤恩伯发现由于刘汝明军、覃连芳军的后撤，31集团军已经最为突前，有遭日军围攻的危险，经与日军接触交战之后，便令主力迅速向唐河一带撤退。军令部在关于第5战区随枣会战经过的总结报告中，对汤恩伯的撤退作了粉饰，报告中说：“汤恩伯集团在桐柏迄枣阳以北山地，自5月7日起，敌由三合店、唐王店、倒峡流、江头店等地包围，积极进攻，我汤部仍与敌彻夜鏖战，肉搏相拼。迄11日，敌终未得逞。复以战略上无固守之必要，更无他部队能相互策应，为保持战力，应付尔后战斗起见，汤总司令恩伯遂留张轸率两师兵力（13军所辖属汤恩伯之‘种子军’的89师已被汤调走），于桐柏山内担任游击，并掩护主力之撤退，（汤）亲率四个师向唐河转进。”
汤部在“转进”途中，遭到敌之轻快部队的袭击，部队被截成数段，“于12日到达泌阳以北之二十里铺地区，迄14日始收容完毕。”
随后该部被调驻第1战区南阳以西的镇平、内乡一带。
第1战区之孙连仲第2集团军接到统帅部命令之后，立即行动，支援第5战区作战。孙连仲5月9日到达南阳，正赶上敌军一部攻击湖阳镇、新野等地，并于10日攻陷上述两地，孙连仲急令地方团队别廷芳部向湖阳、新野之敌攻击，并急调10日刚抵西新集的张华堂第30师向唐河急进，行抵保安寨的独立44旅向南阳急进，准备向南攻击。11日午，中国守军收复新野。是日夜，第30师陆续到达唐河，12日拂晓即与进犯唐河的日军发生激战。由于30师对敌情不明，部署未定，唐河城遂于当日午被敌攻陷。旋即日军大部退向枣阳以北地区，与该地日军会合，准备围歼汤恩伯部。第2集团军第30师乘机攻击残敌，14日收复唐河，到15日唐河、新野境内已无敌踪。第2集团军第30师在唐河附近警戒，其余部队集结南阳。
当日军从襄河（汉水）以东向北突进时，右集团军张自忠部始终向东侧击，虽背临汉水，但张自忠“决心坚确，非与敌拼殊死战，不足以挽战局”。连日作战，毙敌甚众。吉星文、王长海两师克复清水桥、青石桥等处，积极向长寿店及其以北挺进。曹福林55军一部渡过襄河占领朱宝大桥后，也积极向长寿店之敌侧背攻击。
刘振三第180师、陈鼎勋45军曾遭敌包围，经激烈战斗，突出重围转进唐河附近，旋即开赴襄樊。
同时，刘和鼎的39军两个师未向西北撤退，留在大洪山进行“游击”；覃连芳第84军凌压西之89师的一个旅为掩护汤恩伯部撤退，未能突出重围，折回大洪山打游击。第84军损失惨重，奉令调至光化休整。
日军“扫荡”了鄂北和襄东，虽未能完成重点围歼汤恩伯第31集团军的既定任务，但确实大量杀伤了中国军队，搅乱了中国守军的防线，一定程度的减轻了武汉西北方向的威胁。由于抗日战争进入相持阶段以后日军机动兵力使用有限，无力发动大规模战略进攻，更无力分散过多兵力攻城略地，因此日军部署随枣会战时即确定了“扫荡”中国军队、并不过多占领土地的方针，当日军两方面的攻击在枣阳西北地区会合之后，给中国守军一定杀伤，并逼迫第5战区主力退向唐河以西及西北地区，日军华中派遣军司令部认为已基本完成了“扫荡”任务，便下令各参战部队按照预定方针，返回原占领地区。要求各部在返回途中分段“扫荡”第5战区留在日军后方的部队，特别是大洪山区长冈一带的中国守军，要严加打击。13、14日，日军开始从枣阳地区后撤。
中国最高统帅部及第5战区司令长官部未能事先估计到日军会突然撤退，当日军各进攻部队开始向枣阳地区集结时，仍然判断敌军是为了发动新的攻势作准备，因此日军的迅即撤退，大大出乎第5战区指挥者们的意料之外，未能及时组织部队追击，使日军得以从容后撤。除留在大洪山长冈地区的四个师给敌军一部有力地阻击和一定杀伤之外，其他各路日军在未遇到中国军队的有力阻击和追击的情况下，先后安全撤回各原占领区。同时，日军第3师团则占领了随县，未行撤退。
当日本第11军于5月初发动对随枣地区的进攻前后，中国守军之江防部队和在大别山的部队即进行出击以牵制敌人。第26军丁治盘第41师于5月6日收复京山西南的陆家砦，13日又收复瓦庙及雁门口。在大别山区的第7军一部于4月30日攻入麻城的北门，5月4日围歼日军一部于红安以北的打油尖。第2游击纵队则将大悟县夏店至花园的交通和通讯予以彻底破坏。
随枣会战，中国守军伤、亡、失散约为28000人。
据右集团军战斗详报，该方面部队减员情况是：38师伤亡官兵202人，生死不明未归队者24人；180师伤亡官兵1863人，生死不明未归队者2189人；骑9师伤亡官兵88人，生死不明未归队者168人；37师伤亡官兵574人，生死不明未归队者280人；132师伤亡官兵216人，生死不明未归队者27人；45军伤亡官兵1024人；67军伤亡官兵304人；55军伤亡官兵143人，生死不明未归队者14人。日军伤亡数据当时的战报综合不下万人，王辅所著《日军侵华战争》认定为2450人。
军令部关于第5战区随枣会战经过的总结报告，对会战作了分析、总结，得出的经验教训有五点，即1. 长期消耗战，须长期控制第二线兵团，以准备次期作战，并控制有力预备队，掩护退路，以免陷于歼灭战之态势。2. 一个战场之部队，须统一指挥，其企图及指导方针、指导要领，尤须一贯。反之，如高级企图为持久，而次级企图为决战，则方针及指导要领、兵力部署等，互相乖违错乱，必遭惨败。3. 敌情判断不可全凭主观，不可先入为主，应努力搜索，应细密注意。4. 敌人凡稍大规模之真面目攻击，一贯的采用歼灭战之方式。5. 兵力部署，对于次要方面，须使用必要最小限兵力之意义，极为重要。盖次要方面如不过多过少，则主要方面之兵力，自然决定矣。
