1937年全面抗战爆发后，国民政府为统一空军指挥，于8月设立空军前敌总指挥部，由周至柔（浙江人，土木系四大金刚之一）任总指挥、毛邦初（浙江人，蒋介石原配毛福梅的侄子）任副总指挥，下设作战、情报等六科，同时裁撤第三军区司令部。同月在南京组建第一军区指挥部（后迁驻兰州），沈德燮（福建人）任司令官，石邦藩（湖南人）任参谋长，负责西北空防。11月航空委员会西迁汉口，因战时效率需求，缩减编制三分之一，改行主任负责制，撤销原有常务委员架构。
为强化战时后勤，新设空军兵监部统筹运输补给，调任石邦藩为兵站监、汪丰为副监，整合原航委会第三厅第七处职能。地面保障网络同步拓展，增设数字代号空军总站10余处、航空站及飞行场超百所，形成覆盖全国的隐蔽保障体系。另完成对云南、山西等地航空处及福建、青岛海军航空队，广西、四川航空队的整编，实现抗战爆发以来首次空军力量统一。此番调整为持久抗战奠定组织基础，但装备短缺、训练不足等问题仍制约战力发挥。
1938年3月，国民政府撤销空军前敌总指挥部，对航空委员会实施重大改组。军事委员会委员长蒋介石（浙江人，国民政府掌权人）继续兼任航空委员会委员长，委员阵容包括宋子文（上海人，宋氏家族代表人物）、孔祥熙（山西人，孔氏家族代表人物）、何应钦（贵州人，中央军二号人物）、白崇禧（广西人，新桂系二号人物）、陈诚（浙江人，土木系首领）、贺耀祖（湖南人，原湘军头目）、徐永昌（山西人，晋绥军头目）、宋美龄（上海人，宋氏家族代表人物）、钱大钧（江苏人，中央军八大金刚之一）、周至柔，钱大钧任办公厅主任。
原有机构参事室、顾问室、主任办公室保留建制：
参事室：周至柔兼任主任参事顾问室：沈士华任总干事，下设翻译组、外交组主任办公室：吴嵩庆任主任秘书，辖文书组、机要组、统计组原3个业务厅扩编为4个厅：
军令厅厅长毛邦初，副厅长张有谷；辖参谋处（处长胡百锡，5科）、航政处（处长刘芳秀，3科）、训练处（处长林伟成，3科）技术厅厅长黄光锐，副厅长钱昌祚；设技术处（处长吴家锋，2科及研究室）、器材处（处长梅龙安，3科）、建筑处（处长邝锦朝，2科）总务厅厅长黄秉衡，副厅长陈卓林；分管经理处（处长屠宗根，2科）、总务处（处长汪丰，2科，接替马北琦）防空厅厅长黄镇球，副厅长王鹗；设积极防空处（严武）、消极防空处（刘献捷）、防空情报处（黄静波）
直属机构调整：
人事处由钱大钧兼任处长，副处长欧阳璋，下设3科会计室升格为会计处，尤玉照任会计长总政训处改制为政治部，蒋坚忍、简朴先后任主任作战体系重构：
组建空军第一、第二、第三路司令部负责作战指挥，司令官分别为张廷孟、刘芳秀、田曦设立轰炸总队（总队长邢刘非）、驱逐总队（总队长郭汉庭）强化作战训练
随着武汉战局恶化，航空委员会于1938年秋自汉口迁往衡阳，后转迁贵阳，依托新架构统筹全国空防体系，成为抗战初期空中力量整备与作战指挥的核心枢纽。
1939年1月，航空委员会由贵州迁驻成都，机构设置维持原状，人事未作重大调整。同年5月，蒋介石在重庆召开首次空军军事会议，决议精简航空委员会层级、强化基层建制，实施全面机构改革：
委员会架构：
蒋介石仍兼任委员长，委员包括宋子文、孔祥熙、何应钦、白崇禧、陈诚、贺耀祖、徐永昌、宋美龄、周至柔、唐生智（湖南人，原湘军头目）、龙云（云南人，滇军首领）。钱大钧被解除办公厅主任职务，周至柔继任主任，黄光锐（广东人，原粤系空军首领）任副主任。
机构重组：
训练监：沈德燮任总监，林伟成任副监训练处：处长何泾渭，副处长张之珍（辖驱逐组、侦察组、地面勤务组）教育处：处长林伟成（兼），副处长王袖萍（辖教育组、飞行组、机械组、编译组）防空监：黄镇球任总监，王鹗任副监积极防空处：处长严武，副处长刘卓消极防空处：处长陈独真，副处长吴丽生防空情报处：处长黄静波，副处长苏公望
直属部门：
核心机构：参事室（陈庆云任首席参事，后曹宝清代）、顾问室（秘书马震伯）、秘书室（主任周鸣湘）职能处室：参谋处（处长胡百锡，副处长罗机，辖3科1组）、航政处（处长汪丰，副处长王凤翔，5科）、机械处（处长朱家仁，3科）、人事处（处长欧阳璋，副处长陈舜耕，5科）、经理处（处长李祖，副处长吴嵩庆，3科）、副官室（主任曹文炳）附属单位：航空研究所（所长黄光锐兼）、会计长办公室（会计长方大选 ，隶属主计处）、政治部（主任简朴，直属军委会政治部）人员安置：
编余人员统一转为附员，调配至委员会下属单位。武汉会战后，航空委员会继1938年迁贵阳后再度迁成都，通过机构扁平化改革优化指挥效能，强化抗战中后期空军作战体系与防空网络建设。
1940年8月19日，毛邦初被任命为航空委员会副主任。1941年3月26日，航空委员会内增设空军总指挥部，毛邦初转任总指挥，原副主任职务由沈德燮接任。4月13日，任命冯玉祥（河北人，原西北军首领）、陈庆云（广东人）为航空委员会委员。6月15日，防空监黄镇球（广东人，被誉为“中国防空之父”）兼任航空委员会副主任。11月23日，调张廷孟为参谋长。
1943年1月21日，毛邦初、黄光锐为副主任。至抗战结束航空委员会组织基本无大的变化。1946年6月1日，航空委员会撤销，改组成立空军总司令部。
