小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌病例的15%，其主要特点是增殖速度极快、易在早期发生转移，且整体预后较差。SCLC 的发生与烟草致癌物的接触密切相关。大多数患者在确诊时已出现远处转移，只有约三分之一的患者处于可通过多种治疗手段实现治愈的早期阶段。基因组研究显示，SCLC 通常伴有高度染色体重排和较高的突变负荷，几乎总是伴随肿瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的功能丧失。对人类小细胞肺癌（SCLC）及小鼠模型的深入分析，根据关键转录调控因子的表达差异，定义了多个疾病亚型，同时揭示出显著的肿瘤内异质性。这种异质性在一定程度上与肿瘤的演化进程、转移能力以及获得性治疗耐药密切相关。尽管目前临床上针对小细胞肺癌（SCLC）的治疗进展有限，但随着对其生物学机制理解的加深，一些新的潜在靶点逐渐被发现，为靶向治疗提供了可能。近年来，免疫检查点抑制治疗被引入小细胞肺癌（SCLC）管理中，已为部分患者带来了持久的临床获益，点燃了新的希望。当前亟需发展更有效的策略，以筛选出更可能从靶向治疗中获益的患者，并进一步扩大免疫疗法带来的长期抗肿瘤效果，这一方向正处于积极探索阶段。

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，主要见于当前或既往有吸烟史的个体，预后极为不良。SCLC 占所有肺癌病例的约15%。患者通常出现呼吸系统相关症状，如咳嗽、呼吸困难或咯血。影像学检查往往可见中心型肺部肿块，且常伴有显著的纵隔淋巴结受累。约有三分之二的患者在初次诊断时已出现远处转移，常见的转移部位包括对侧肺、脑、肝脏、肾上腺及骨骼。由于小细胞肺癌（SCLC）极易转移，其循环肿瘤细胞（CTC）浓度在所有实体瘤中居于最高水平（见图1）。

尽管近年来研究表明，SCLC 可根据特定转录因子的表达模式被划分为不同的生物学亚型，但在临床实践中，无论是哪一亚型，目前的治疗策略仍趋于统一。对于极少数在诊断时即处于非常早期阶段的患者，治疗可能包括手术切除联合辅助性的铂类化疗。然而，更常见的是，局限期或局部进展期患者接受同步放疗和铂类化疗。而对于已经发生转移的患者，治疗方案通常为全身化疗，是否联合免疫治疗则视情况而定。

SCLC 在初期对细胞毒性治疗反应显著，约有四分之一的早期患者在同步放化疗（CRT）后可获得长期疾病控制。即便是转移性疾病，初始缓解率通常也超过60%。但遗憾的是，这些治疗反应大多不持久，早期患者的中位生存时间通常不足两年，转移性患者的中位生存期约为一年。

本篇综述将从临床与生物学两个层面出发，总结当前对小细胞肺癌（SCLC）的认知，特别强调通过小鼠模型与人类肿瘤的深入研究，如何为小细胞肺癌的治疗探索提供新的突破口。

图 1：小细胞肺癌（SCLC）的常见转移部位。原发性小细胞肺癌 (SCLC) 肿瘤通常位于中心，就诊时通常体积较大。转移性扩散的常见部位包括淋巴转移至肺门淋巴结和纵隔淋巴结，以及血行转移至对侧肺、脑、肝、肾上腺和骨骼。循环肿瘤细胞在小细胞肺癌（SCLC）患者中很常见，以孤立细胞和小簇的形式存在。RBC，红细胞。

流行病学发病率和患病率

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，2018 年估计有 210 万新发病例和 180 万死亡病例。全球每年估计有 25 万新发病例和至少 20 万死亡病例5。肺癌（包括所有组织学亚型）在高收入国家/地区更为常见，这反映了烟草消费的相对水平。然而，不同国家/地区或大洲的小细胞肺癌（SCLC）具体发病率尚不明确。与一般肺癌一样，SCLC 在男性中最为常见，但在过去 50 年中，全球女性病例比例与男性相比有所上升，这也反映了烟草消费趋势7。过去三十年中，美国小细胞肺癌（SCLC）发病率一直在下降，同时吸烟率也在下降。在美国，老年SCLC患者（>70岁）的比例已从1975年的23%上升至2010年的44%。尽管非裔美国男性和女性的吸烟率较高，但非裔美国SCLC的患病率低于白人。

风险因素

SCLC 是与烟草具有最强流行病学联系的癌症之一，其患病率往往与吸烟率呈正相关，两者之间有大约 30 年的滞后时间。美国男性小细胞肺癌（SCLC）发病率在 1986 年达到峰值，女性小细胞肺癌（SCLC）发病率在 1991 年达到峰值，此后一直稳步下降（图 2）。只有 2% 的小细胞肺癌（SCLC）病例发生在从不吸烟者（定义为一生中吸烟少于 100 支）中。研究表明，接触空气污染和氡与从不吸烟者患小细胞肺癌（SCLC）之间可能存在联系，但这两者的证据有限。遗传因素被认为在患小细胞肺癌（SCLC）的易感性中起着次要作用。基因变异确实会增加尼古丁成瘾的风险，从而可能间接影响小细胞肺癌（SCLC）风险。除了从不吸烟者中发生的罕见新生小细胞肺癌（SCLC）病例外，一些从不吸烟者的小细胞肺癌（SCLC）病例是通过 EGFR 驱动或 ALK 驱动的肺腺癌组织学转化为 SCLC 而发生的，如下所述。

图 2:小细胞肺癌（SCLC）发病率和生存率统计数据。a | 1975 年至 2017 年美国小细胞肺癌 (SCLC) 的年龄调整发病率。美国的小细胞肺癌（SCLC）发病率随着吸烟趋势而下降。尽管在 20 世纪 80 年代，男性小细胞肺癌（SCLC）的发病率远高于女性，但到 2017 年，两性发病率差异已缩小至基本相等。数据来自监测、流行病学和最终结果 (SEER) 注册数据库。b |诊断时按分期划分的小细胞肺癌（SCLC）生存概率随时间变化。根据国际抗癌联盟第八版标准，根据临床肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) 分期确定小细胞肺癌（SCLC）生存率。另一种分期系统是退伍军人管理局肺研究组 (VALSG) 的分期系统，它区分局限期疾病（Limited；局限于一侧胸腔和一个放射端口）和广泛期疾病 (Ex) 。在 VALSG 分期系统中，TNM I-III 期通常对应于局限期，TNM IV 期通常对应于广泛期（垂直彩条）。图中显示了按 TNM I-IV 期诊断时的疾病频率。

慢性阻塞性肺病是吸烟者的常见合并症，也是小细胞肺癌 (SCLC) 的独立危险因素。荷兰的一项注册研究报告显示，1995 年至 2012 年间，患有合并症的小细胞肺癌 (SCLC) 患者的比例有所增加。患一种或多种合并症的可能性随着年龄的增长而增加，且女性患合并症的风险增加幅度大于男性。对于局限期患者，多重疾病与死亡风险略有增加有关，且与治疗无关。法国的一项注册研究显示，在调整年龄、性别、分期和诊断方式后，合并症与小细胞肺癌 (SCLC) 患者的 8 年生存率较低有关。 Charlson 合并症指数（预测患有一系列合并症的患者的 1 年死亡率）1 级、2 级和 ≥3 级的风险比分别为 1.6（95% CI 1.1-2.3）、1.7（95% CI 1.1-2.7）和 2.7（95% CI 1.7-4.4）。

与其他常见实体肿瘤相比，SCLC 的死亡率极高。在美国监测、流行病学和最终结果 (SEER)登记数据分析中，虽然 5 年生存率略有提高，但 1983 年至 2012 年期间的中位生存期仅为 7 个月。过去十年的临床试验数据（如下所述）表明，疗效正在改善，但这些研究的入选受到体能状态（患者的日常生活能力）和其他限制合并症患者参与的标准的限制。目前的 CT 筛查建议可明显降低肺癌总体死亡率，但似乎并未改善 SCLC的疗效 。

机制/病理生理学

SCLC 肿瘤突变谱揭示了清晰的吸烟特征，这直接证明烟草致癌物是小细胞肺癌（SCLC）发生的原因。在绝大多数小细胞肺癌（SCLC）病例中都发现两种肿瘤抑制基因 p53 和 RB（分别由TP53和RB1编码）同时失活。这种肿瘤抑制基因的双重失活不同于许多其他实体瘤（尤其是非小细胞肺癌 (NSCLC)）的主要致癌驱动因素，在这些实体瘤中，激活致癌突变似乎对肿瘤发生至关重要。肺基质和免疫微环境的变化也可能促使小细胞肺癌（SCLC）肿瘤发生12。然而，总体而言，这些肿瘤内在和肿瘤外在因素如何影响小细胞肺癌（SCLC）起始的细胞类型，以及这些肿瘤如何生长、转移和对治疗作出反应，仍未完全了解。

SCLC 背后的关键基因病变

几十年来，人们已知p53和RB1的缺失常发生在小细胞肺癌（SCLC）中。其他早期研究描述了 MYC 家族基因（MYC、MYCL和MYCN）在部分小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中扩增。这些观察结果已在更大规模原发性肿瘤队列以及患者来源和 CTC 来源异种移植模型的 DNA 和 RNA 测序分析中得到验证。这些研究还发现了其他复发性变异（表 1）。在小鼠模型或细胞培养试验中经过功能验证的少数基因包括 RB 家族成员 p107 和 p130（分别由RBL1和RBL2编码）、肿瘤抑制因子 PTEN、 NOTCH 受体和染色质调节因子 CREBBP 的功能丧失事件。除了 MYC 家族基因的反复扩增外，FGFR1（编码成纤维细胞生长因子受体 1）和GNAS（编码异三聚体 G 蛋白 Gs 的 α 亚基） 也会发生扩增。组蛋白甲基转移酶 KMT2D（也称为 MLL）在 8％ 的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中发生突变失活。值得注意的是，原发性肿瘤和患者来源的异种移植模型通常对应于SCLC发展的早期阶段，这可能导致遗传驱动因素的识别出现偏差。然而，迄今为止，对更晚期癌症的遗传分析尚未发现新的驱动因素，除非WNT信号在化疗耐药性SCLC中可能发挥作用。

表1:SCLC中常见基因改变基因SCLC 发病率 (%)改造主要功能TP5389失活突变；缺失肿瘤抑制因子；应激反应；转录调控RB164失活突变；缺失肿瘤抑制因子；细胞周期调控；转录抑制KMT2D13失活突变；缺失肿瘤抑制因子；组蛋白修饰；染色质重塑PIK3A7激活突变致癌基因；PTEN–mTOR信号通路PTEN7失活突变；缺失肿瘤抑制因子；PTEN–mTOR信号通路NOTCH16失活突变肿瘤抑制因子；细胞间信号传导CREBBP5失活突变；缺失肿瘤抑制因子；乙酰转移酶（组蛋白和非组蛋白）；染色质重塑；转录调控FAT14失活突变；缺失肿瘤抑制因子；细胞间信号传导NF14失活突变；缺失肿瘤抑制因子；RAS信号通路APC4失活突变；缺失肿瘤抑制因子；WNT信号通路EGFR4激活突变癌基因；RAS信号通路KRAS3激活突变癌基因；RAS信号通路NOTCH32.9失活突变；缺失肿瘤抑制因子；细胞间信号传导ARID1A2.9失活突变；缺失肿瘤抑制因子；染色质重塑；转录调控PTPRD2.7失活突变；缺失肿瘤抑制因子；染色质重塑ATRX2.4失活突变；缺失肿瘤抑制因子；细胞间信号传导TSC22.3失活突变；缺失肿瘤抑制因子；PTEN–mTOR信号通路EP3002.1失活突变；缺失肿瘤抑制因子；染色质重塑

SCLC，小细胞肺癌。a.靶向外显子测序可能低估RB1功能丧失突变的发生率。数据来自超过400例SCLC肿瘤的MSK-IMPACT 测序。

基因组分析尚未鉴定出明显的小细胞肺癌（SCLC）突变亚型，但这一阴性结果可能是由于分析的肿瘤样本数量较少所致。尽管预期致癌驱动因素在罕见的从不吸烟的小细胞肺癌（SCLC）患者中比在吸烟的小细胞肺癌（SCLC）患者中更高，但尚未根据种族或吸烟状况确定一致的突变差异。越来越多的报告将肺腺癌的组织学转化为类似小细胞肺癌（SCLC）的侵袭性神经内分泌表型，这与对 EGFR 或其他酪氨酸激酶受体抑制剂的获得性耐药有关，但同样，肿瘤样本数量太少，除了在此转变中普遍存在的 p53 和 RB 丢失外，还无法对特定的遗传或表观遗传改变得出强有力的结论。

SCLC领域普遍存在的一个问题是可用于组织学诊断和后续研究的样本量极少。从SCLC患者血液中分离CTC可以缓解肿瘤样本的匮乏。然而，仍然迫切需要开展包含肿瘤样本采集的临床试验，以识别SCLC的关键遗传驱动因素，并加速临床和基础研究。

除了对人体材料进行分析外，基因工程小鼠模型还提供了一个宝贵的临床前平台，用于识别和描述小细胞肺癌（SCLC）发生、发展、转移和治疗反应的分子和细胞机制。小鼠实验证实，SCLC 的发生需要 p53 和 RB 基因失活，小鼠肿瘤也获得了与人类肿瘤类似的基因改变。对这些小鼠肿瘤的组织病理学分析表明，其组织学特征与人类肿瘤的一系列组织学特征非常相似。最近对小细胞肺癌（SCLC）的小鼠模型进行了回顾，下文所述的许多小细胞肺癌（SCLC）发展分子和细胞机制都是通过这些小鼠模型确定的。

SCLC中受影响的分子通路

RB和p53在调节细胞周期进程中都发挥着关键作用：RB是进入S期的主要抑制剂，而p53是多个细胞周期检查点的组成部分，在各种细胞应激（例如异常复制）下触发细胞周期停滞或诱导细胞凋亡。p107或p130的缺失、MYC家族成员的扩增、PTEN通路的改变以及BCL-2的高表达均与促进小细胞肺癌（SCLC）的细胞生长、增殖和存活有关。

与 p53 和 RB 丢失相关的 G1-S 细胞周期检查点的取消导致对后续细胞周期检查点的依赖增加，以确保基因组稳定性和正确的染色体分离。因此，抑制对 G2-M 转换很重要的激酶（例如 ATR、WEE1 和 CHK1）会促进小细胞肺癌（SCLC）细胞中有丝分裂灾难，这些激酶正在被探索作为治疗靶点。同样，SCLC 中细胞周期进程失调和由此造成的 DNA 损伤可能使小细胞肺癌（SCLC）易受多种抑制 DNA 修复途径的策略的影响。PI3K–AKT–mTOR 通路的激活与小细胞肺癌（SCLC）的增殖和抗凋亡有关。

在小细胞肺癌（SCLC）细胞中发现的许多改变会影响与干细胞生物学、细胞命运决定和谱系可塑性有关的因素。p53 和 RB 均直接参与在多种情况下调节这些过程，包括在 TP53 缺陷和 RB1 缺陷的前列腺癌中增强的谱系可塑性和神经内分泌分化。p53和RB丢失下游的高水平干细胞转录因子 SOX2 或由于基因组扩增可能进一步促进小细胞肺癌（SCLC）细胞的谱系可塑性。染色质修饰因子突变在小细胞肺癌（SCLC）中很常见，这表明表观遗传调控的改变可能导致细胞命运的改变。

在小细胞肺癌（SCLC）中，干细胞和祖细胞途径的参与可能促进肿瘤内可塑性，包括通过 REST 转录辅阻遏物的表达，这可能促使部分小细胞肺癌（SCLC）细胞丧失神经内分泌功能。SCLC 肿瘤的异质性很明显，这可能是小细胞肺癌（SCLC）肿瘤逃避治疗的主要机制；此外，治疗后异质性会增强。一种机制可能是， SCLC 所采用的各种分子和细胞命运为细胞提供了内在的治疗耐药性，这随后可能导致由随着时间的推移而发生的额外的遗传或表观遗传变化驱动的获得性耐药机制的出现。限制小细胞肺癌（SCLC）肿瘤可塑性的策略的制定可能会限制治疗耐药性的出现。

除了参与小细胞肺癌（SCLC）的进化和治疗反应外，谱系可塑性和细胞命运调控因子的改变也可能影响SCLC肿瘤从不同细胞类型（包括肺腺癌细胞）发展而来的能力。尽管长期以来人们一直认为SCLC起源于神经内分泌肺上皮细胞，但小鼠模型的观察结果表明，除了部分神经内分泌细胞外，其他肺上皮细胞也可能作为起源细胞 。起源细胞的表观遗传记忆可能强烈影响肿瘤进展、转移（见下文）和治疗反应。

SCLC肿瘤内部的遗传异质性程度似乎平均低于NSCLC。如下所述，在转移过程中可能仍存在对新遗传驱动因素的选择，但目前的观察结果与以下模型相符：SCLC肿瘤已经获得了一系列允许快速生长的遗传变异，并且更多地依赖表观遗传机制来产生异质性并对其微环境做出反应。

SCLC 中受影响的细胞通路

尽管小细胞肺癌（SCLC）肿瘤具有高度转移性，但小细胞肺癌（SCLC）细胞的基因和转录变化如何影响细胞粘附和细胞迁移尚不完全清楚。SCLC 细胞的迁移潜力可能与肺发育过程中神经内分泌细胞的显著迁移表型有着内在联系。细胞外基质中的层粘连蛋白和纤连蛋白与粘附分子（如整合素）之间的相互作用与生存和治疗耐药性有关。同样，高水平的 CXCR4（趋化因子基质细胞衍生因子 1 (SDF1；也称为 CXCL12) 的受体）可促进小细胞肺癌（SCLC）细胞的迁移和存活。有趣的是，α3β1 整合素介导的粘附会刺激小细胞肺癌（SCLC）细胞上轴突样突起的生长，这可能通过与在大脑发育过程中观察到的神经元祖细胞迁移类似的机制促进细胞迁移90。上皮间质转化 (EPT) 与小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗耐药性有关，但其作为细胞迁移驱动因素的作用尚未被探究。粘附、迁移、存活和增殖之间的相互作用可能与小细胞肺癌（SCLC）细胞的强转移潜能相关。

SCLC细胞能够通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式与其微环境进行通讯。多项研究表明，SCLC细胞产生的神经肽通过自分泌和旁分泌环路促进肿瘤细胞存活和增殖 。自分泌的KIT 、 Hedgehog和IGF1信号传导可增强SCLC细胞生长，神经内分泌和非神经内分泌SCLC细胞之间的旁分泌FGF信号传导可能促进存活和转移。SCLC患者存在内分泌副肿瘤综合征，这意味着SCLC细胞与体内其他细胞之间存在长距离通讯，但这些全身效应是否在SCLC生长中发挥作用尚不清楚。总体而言，SCLC细胞分泌分子的范围、这些分子到达的细胞类型以及这些相互作用对肿瘤生长和治疗反应的影响在很大程度上仍不清楚。

SCLC 细胞异常快速的增殖率表明它们可能选择性地依赖于细胞复制所需的生物合成途径。SCLC 患者常用的大多数治疗药物，包括 DNA 交联剂（如顺铂）、拓扑异构酶抑制剂（如依托泊苷或拓扑替康）或 γ 射线，都直接或间接地靶向 DNA 合成、复制和修复。人们已开始探索小细胞肺癌（SCLC）中的其他潜在代谢弱点，包括糖酵解和脂质合成途径。mTOR信号通路成分的复发性突变需要研究小细胞肺癌（SCLC）细胞中的氨基酸代谢，一项研究表明精氨酸在 MYC 高小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中起着关键作用。尽管如此，对SCLC 细胞代谢的研究才刚刚开始。

转移的驱动因素和轨迹

在患者的小细胞肺癌（SCLC）转移灶中，很少进行手术切除，但通过对 CTC 的研究和小鼠模型的开发，人们对小细胞肺癌（SCLC）转移的生物学原理有了更深入的了解。SCLC 患者的 CTC 数量异常高，这为研究转移性播散的可能驱动因素（包括基因组改变、表达变化和异质性）提供了独特的机会。SCLC 中的 CTC 丰度表明，循环是转移传播的主要途径，尽管淋巴结转移在小细胞肺癌（SCLC）患者和小细胞肺癌（SCLC）小鼠模型中也很常见。在小细胞肺癌（SCLC）患者的血管和淋巴管中都观察到了小的恶性细胞簇：这些小簇中 CTC 之间的粘附可能是转移过程中细胞存活的一个重要方面2。

在基因工程小鼠的肺中生长的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤通常会转移到胸膜腔、淋巴结和远处器官（包括肝脏），类似于在患者中观察到的情况。一个值得注意的例外是小细胞肺癌（SCLC）小鼠模型中缺乏脑转移，这可能反映了人与小鼠肿瘤之间的生物学差异，或者小鼠死于原发性肿瘤和肝转移的速度相对较快。对小鼠模型中原发性肿瘤和转移瘤的分析发现，转录因子 NFIB 是小细胞肺癌（SCLC）转移的主要决定因素。与原发性肿瘤相比，人类小细胞肺癌（SCLC）转移瘤中的 NFIB水平也升高。NFIB 在小细胞肺癌（SCLC）中促转移作用的潜在机制之一是诱导与细胞粘附、细胞迁移和神经元分化相关的基因表达程序。除了 NFIB 之外的其他机制仍不太清楚，但与神经元分化和迁移相关的因素也与小细胞肺癌（SCLC）转移潜能有关。

免疫逃避

SCLC 细胞具有很高的肿瘤突变负荷，因此预计会诱导强烈的 T 细胞应答。事实上，一些患有副肿瘤神经系统综合征的小细胞肺癌（SCLC）患者表现出较高的免疫活性，并且往往比没有这些综合征的患者有更好的预后。增强 T 细胞抗癌细胞活性的免疫疗法，例如阻断 CTLA4、PD1 或 PDL1，对小细胞肺癌（SCLC）患者有一些有益作用。然而，对 T 细胞检查点阻断的反应仅限于约 15% 的小细胞肺癌（SCLC）患者。基于 T 细胞的免疫疗法对小细胞肺癌（SCLC）的疗效有限，可通过多种机制来解释，包括小细胞肺癌（SCLC）细胞表面主要组织相容性复合体 (MHC) I 类分子表达较低。在小细胞肺癌（SCLC）肿瘤微环境中，具有抑制特性的免疫细胞（如调节性 T 细胞）的存在可能进一步促进免疫逃避。其他机制包括小细胞肺癌（SCLC）细胞分泌的神经肽对抗原呈递细胞的抑制。目前尚不清楚在人类肿瘤和基因工程小鼠模型中，免疫细胞和小细胞肺癌（SCLC）细胞之间的相互作用是否相似。值得注意的是，小鼠肿瘤的肿瘤突变负担较低，而人类小细胞肺癌（SCLC）是突变率最高的癌症之一，这可能会显著影响 T 细胞应答。巨噬细胞的激活和专门针对小细胞肺癌（SCLC）的嵌合抗原受体表达 T 细胞的开发可能有助于绕过目前 T 细胞对抗小细胞肺癌（SCLC）的一些功效不足的问题。

新兴的分子分类

虽然小细胞肺癌（SCLC）肿瘤突变图谱似乎无法定义亚型，但特定转录因子的表达为区分生物学上不同的小细胞肺癌（SCLC）亚型提供了第一个框架。SCLC 的四种主要亚型是根据 ASCL1（SCLC-A 亚型）、NEUROD1（SCLC-N）、POU2F3（SCLC-P）或 YAP1（SCLC-Y）130的水平高低而定义的。后续分析表明，SCLC-A 可分为两类（SCLC-A 和 SCLC-A2），它们的区别在于 HES1 的表达，以及一种罕见亚型，其转录因子 ATOH1 的表达增高（参考文献79）（图 3）。除其他差异外，这些亚型往往反映 MYC 家族成员的差异表达，MYCL表达增高与 SCLC-A 相关，而MYC表达增高则出现在其他亚型中。来自小鼠模型和临床试验的数据表明，Aurora 激酶抑制剂可能对 MYC 高小细胞肺癌（SCLC）有选择性的作用。这四种亚型的转录程序之间的差异包括不同程度的神经内分泌分化和代谢差异。这种新兴的分子分类也可作为进一步细化其他亚型的框架（图 3）。重要的是，单细胞分析可能有助于确定肿瘤内异质性与这些亚型以及可能的新亚型之间的联系。类似于肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）的转变，未来研究的一个重要方面将是监测某些亚型的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤如何随时间和治疗而演变。来自小鼠小细胞肺癌（SCLC）细胞系的数据表明亚型之间可能存在发展层次，即 SCLC-A 演变为 SCLC-N，随后演变为 SCLC-Y。值得注意的是，迄今为止生成的小鼠模型仅模拟了 SCLC-A 和 SCLC-N 亚型，而开发结合各种基因改变和不同假定细胞来源类型的新模型将是模拟所有亚型的关键，可能有助于定义新的亚型和研究小细胞肺癌（SCLC）中的肿瘤内和肿瘤间异质性。

图 3:SCLC 的主要基因改变和分子亚型。a | RB1和TP53 （分别编码视网膜母细胞瘤相关蛋白 (RB) 和 p53）的失活是人类小细胞肺癌 (SCLC) 肿瘤中几乎普遍存在的事件。基于转录因子 ASCL1、NEUROD1、POU2F3 和 YAP1 的高表达，SCLC 主要分为四种分子亚型：SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和 SCLC-Y。SCLC-P 和 SCLC-Y 的神经内分泌表型较 SCLC-A 和 SCLC-N 低。在低/非神经内分泌亚型中，已报道一种转录因子 ATOH1 高表达的罕见亚型。 SCLC-A 肿瘤被认为包含两种不同的亚型（SCLC-A 和 SCLC-A2），其中 SCLC-A2 与 SCLC-A 的区别在于前者会表达其他因子，例如 HES1。一些其他遗传和表观遗传改变与特定亚型相关，包括 MYC 家族成员的差异表达和 NOTCH 家族基因的突变，但大多数复发性突变存在于所有亚型中。b | 409 例小细胞肺癌（SCLC）患者肿瘤临床二代测序报告的染色体水平拷贝数改变。每个染色体的扩增基因（AMP；红色）和纯合缺失基因（HOMDEL；蓝色）绘制成图。图中显示了所选的感兴趣基因及其在小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中的染色体位置和频率（括号中为百分比）。b 部分的数据来自MSK-IMPACT 测序。

识别小细胞肺癌（SCLC）的分子亚型，并了解这些分子亚型与细胞程序（例如“干细胞”、“间充质”或“神经元”程序）之间的关联，或许有助于集中精力开发针对特定疗法最有可能获益的患者亚群的疗法。这种个性化疗法当然需要开发多种新的治疗方法，并且可能需要将这些方法结合起来，以对抗小细胞肺癌细胞的可塑性和肿瘤的异质性。此类治疗方法的一个关键方面是阻断不同状态之间的转换，这或许可以通过靶向表观遗传调控因子来实现。

诊断、筛查和预防

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性上皮性肿瘤。确诊依赖于肿瘤的典型光镜下特征，并进行苏木精-伊红染色（组织病理学特征详见下文）。免疫组化可用于排除其他诊断。目前WHO分类仅识别两种亚型：SCLC和混合型SCLC。混合型SCLC包含非小细胞癌成分，可为任何非小细胞组织学亚型。细胞学检查是一种强有力的工具，有时比小活检组织学检查更具有确诊价值，而SCLC的小活检组织学检查常存在挤压性伪影。

体征和症状

小细胞肺癌（SCLC）的独特临床特征包括原发肿瘤主要位于主气道中心，以及患者就诊时常有广泛的肺外转移。由于肿瘤生长迅速且转移广泛，大多数SCLC患者就诊时即出现症状，且症状持续时间通常少于3个月。肿块较大的纵隔受累较为常见。胸内局部生长是SCLC患者就诊时常见症状的原因，包括咳嗽、喘息、呼吸困难、咯血、上腔静脉受压导致上身水肿和潮红、食管受压导致吞咽困难以及喉返神经受压导致左侧声带麻痹。疲劳、厌食、体重下降和神经系统症状与远处扩散相关。脑、肝脏、肾上腺、骨和骨髓是常见的转移部位。

小细胞肺癌（SCLC）常与副肿瘤综合征相关。常见的SCLC副肿瘤内分泌疾病包括抗利尿激素分泌异常综合征和库欣综合征；自身抗体引起的副肿瘤神经系统综合征包括兰伯特-伊顿综合征、脑脊髓炎和感觉神经病变综合征。罕见表现包括皮肌炎、高血糖症、低血糖症、高钙血症和男性乳房发育症（男性乳房组织肿胀）。这些抗体依赖性综合征反映了SCLC中常见的体液（B细胞介导）免疫异常激活；值得注意的是，免疫检查点阻断（可激活细胞（T细胞介导）免疫反应）在SCLC患者中并未显示出副肿瘤现象的明显增加。

诊断检查

鉴于小细胞肺癌的侵袭性，应在发病后尽快进行诊断和分期检查。除了病史和体格检查外，评估还包括影像学检查（通常是胸部、腹部和盆腔的增强 CT 或18 F-FDG PET/CT，以及增强脑 MRI）以确定疾病范围，血液检查，包括细胞计数、肝肾功能和乳酸脱氢酶，以及心电图，以确保在给予细胞毒药物之前的安全性。由于肿瘤通常位于中心位置，活检通常通过支气管镜检查（有时联合支气管内超声检查）进行；其他方法包括纵隔镜检查、经胸活检或胸腔镜检查。根据可及性，首选方案可以是远端转移部位的活检。只有通过细胞学辅助的组织病理学检查才能确诊。对于SCLC患者而言，较高的CTC计数是一个负面预后因素，但在临床试验之外的实践中很少使用。CTC和/或循环游离DNA的分析仍处于实验阶段，但可能有助于评估肿瘤特征，包括肿瘤内异质性。

小细胞肺癌的放射学表现与其他肺癌相似，肿瘤体积更大、位于中心且就诊时分期更晚。肿大的纵隔淋巴结很常见。转移性播散通常在放射学上明显，可能包括胸腔积液和心包积液。少数病例（约占小细胞肺癌患者的 5%）表现为孤立的周围性结节，未累及淋巴结，可能适合手术治疗。

分期

肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) 分类优于退伍军人管理局肺癌研究组 (VALSG) 以前的分期系统，该系统将局限期疾病（肿瘤局限于一个半胸腔和一个放射口；无恶性胸膜或心包积液）与广泛期疾病（不符合局限期标准的疾病）。TNM 分期为结果测量、预后信息和更精确的淋巴结分期提供了更好的解剖学区别。例如，使用 VALSG 分期系统不能区分早期 (T1–T2、N0–N1、M0)小细胞肺癌（SCLC）患者和局部晚期疾病（任何 T、N2–N3、M0）患者。因此，使用 TNM 分类有助于在临床试验中确定最佳治疗策略。

分期来看，小细胞肺癌（SCLC）的预后始终比非小细胞肺癌（NSCLC）差。脑转移在小细胞肺癌中很常见，约 10% 的患者在诊断时即出现脑转移，另有 40%-50% 的患者随后出现脑转移。大多数脑转移患者有症状，约 15% 无神经系统症状的小细胞肺癌患者，即使 CT 检查未发现脑转移征兆，也能通过 MRI 检查发现转移。在低收入国家，获得最准确的分期方法显然存在局限性。

强烈建议临床医生和癌症登记员使用 TNM（第八版）分期系统。尽管如此，VALSG 分期系统仍然广泛应用于临床试验设计和数据呈现，因为它可以有效区分主要接受 CRT 治疗（局限期疾病）的患者和接受全身化疗或化学免疫疗法治疗（广泛期疾病）的患者。

病理

世界卫生组织（WHO）的小细胞肺癌（SCLC）病理分类确认两种亚型：（纯）小细胞肺癌（约占80%）和混合型小细胞肺癌（约占20%）（图4）。主要的组织病理学诊断标准包括肿瘤细胞小，呈圆形至梭形，胞浆稀少，核染色质细颗粒状，核仁缺失或不明显。有丝分裂率通常较高，>10个/mm2有丝分裂，平均每mm2有丝分裂数为60个，中位数为80个。凋亡细胞数量众多，坏死通常广泛。由于细胞位置紧密，核型常见。

图 4:小细胞肺癌（SCLC）肿瘤的组织病理学。a | 典型的“纯”小细胞肺癌 (SCLC)，符合世界卫生组织 (WHO) 对小细胞肺癌（SCLC）的组织病理学分类。该肿瘤表达经典神经内分泌标志物 CD56 和嗜铬粒蛋白 A (CHGA)。INSM1 是一种神经内分泌标志物，在小细胞肺癌（SCLC）的四种主要分子亚型中的两种中呈阳性，即 SCLC-A 和 SCLC-N，这两种亚型分别由转录因子 ASCL1 和 NEUROD1 的高表达定义。在本例中，进一步染色显示 ASCL1 持续表达，并伴有散在的 NEUROD1 阳性细胞。b | 混合型SCLC。本例显示一个主要区域具有经典小细胞肺癌（SCLC）特征，包括 CD56 和 INSM1 的表达，以及一个离散的亚区，该亚区具有与鳞状 (SQ) 细胞癌特征形成对比的特征，包括更丰富的细胞质以及细胞角蛋白 5 (CK5)、CK6 和 p40 的表达。 H&E、苏木精和伊红。图片由Natasha Rekhtman（美国纪念斯隆凯特琳癌症中心）提供。

密集排列的肿瘤细胞通常呈片状，缺乏结构特征。它们偶尔会呈现玫瑰花结（玫瑰状细胞聚集），较少见的是细胞巢（由基质分隔的圆形细胞群）、细胞小梁（带状）和外周栅栏状排列（细胞核平行排列于细胞巢外周）。神经内分泌特征在手术标本中可能比在支气管活检标本中更明显。挤压伪影很常见。偶尔可出现大或巨型肿瘤细胞，但对于纯小细胞肺癌的诊断，这些肿瘤细胞的数量必须小于细胞总数的 10%。

混合型小细胞肺癌（SCLC）中最常见的 NSCLC 组织学亚型是大细胞癌或大细胞神经内分泌癌 (LCNEC)，占所有小细胞肺癌（SCLC）肿瘤的 4%–16%；混合其他 NSCLC 亚型的肿瘤仅占所有小细胞肺癌（SCLC）肿瘤的 1%–3%。由于组织学上与小细胞肺癌（SCLC）相似，大细胞癌或 LCNEC 亚型必须占肿瘤面积的 ≥10% 才能诊断为混合型 SCLC；而对其他组织学亚型则无此要求。混合型小细胞肺癌（SCLC）在手术标本中的确诊率高于小活检标本，可能是因为后者挤压伪影较多且细胞较少。混合型小细胞肺癌（SCLC）患者的临床表现、化疗反应和生存率与纯小细胞肺癌（SCLC）患者相似，但混合型小细胞肺癌（SCLC）肿瘤周围型和可切除型的比例更高。混合型小细胞肺癌 (SCLC) 在 SCLC-A 和 SCLC-N 亚型中尤为罕见155。对于合并腺癌的小细胞肺癌（SCLC）或从未吸烟者，应考虑进行EGFR突变或ALK重排分析。治疗后，13% 至 45% 的纯小细胞肺癌（SCLC）肿瘤会出现形态学改变，包括细胞体积增大或组织学混合改变，这与获得性化疗耐药背景下诱导的谱系可塑性相符。

免疫组织化学。

理论上，SCLC 的诊断依赖于基于光学显微镜的组织病理学分析，但在目前的临床实践中，免疫组织化学常用于区分小细胞肺癌（SCLC）与其他诊断。常用的神经内分泌标志物包括嗜铬粒蛋白、突触素和 CD56（也称为 NCAM）；CD56 是三种标志物中敏感性最高的（在 90% 的小细胞肺癌（SCLC）中呈阳性），但特异性最低。一种新的神经内分泌标志物 INSM1 在两种最常见的小细胞肺癌（SCLC）亚型——SCLC-A 和 SCLC-N 中通常呈阳性159,160。

细胞学。

细胞学制剂具有诊断价值，尤其是在活检样本较小、破碎或坏死的情况下。细胞学涂片常显示孤立的肿瘤细胞或松散的聚集体，由于受压细胞核相互变形而出现核型。肿瘤细胞染色质深染；如果保存良好，则呈细或粗颗粒状，分布均匀，产生特征性的“椒盐”效果。核仁缺失或不明显，细胞质稀少，导致核质比高。

鉴别诊断。

SCLC 病例的主要鉴别诊断包括其他神经内分泌肺肿瘤、NSCLC（尤其是基底细胞癌）、肺外小细胞肿瘤和淋巴瘤。其他神经内分泌肺肿瘤（典型类癌、非典型类癌和 LCNEC）通常与小细胞肺癌（SCLC）表达相同的神经内分泌标志物和细胞角蛋白。典型类癌和非典型类癌在肿瘤细胞形态和组织病理学评估的有丝分裂率方面均与小细胞肺癌（SCLC）不同：SCLC 的有丝分裂率极高，而类癌的有丝分裂率较低（≤10 个/2 mm2 ）。Ki67 核染色反映的增殖率在小细胞肺癌（SCLC）中始终 > 50%，通常达到 80% 到 100%，而在肺类癌中则 < 30%。类癌肿瘤细胞的细胞质比小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞更明显，SCLC肿瘤通常出现广泛性坏死，而类癌肿瘤则缺如或仅出现局部坏死。SCLC与LCNEC的鉴别更具挑战性，但除了肿瘤细胞大小（LCNEC的细胞直径大于3倍淋巴细胞直径）外，还需结合一系列形态学特征。与SCLC相比，LCNEC肿瘤细胞的细胞质更丰富，呈多边形，细胞边界清晰，核染色质呈囊泡状，且核仁通常可见。

基底样癌是鳞状细胞癌的一种亚型，其细胞体积与小细胞肺癌 (SCLC) 相似，因此在小活检样本或破碎活检样本中可能会被误认为是 SCLC。p40 染色呈阳性可用于区分基底样癌和 SCLC，因为该标记在小细胞肺癌（SCLC）中始终为阴性 。腺癌标记物 Napsin A 在小细胞肺癌（SCLC）中呈阴性。细胞角蛋白染色可用于区分神经内分泌癌与非上皮肿瘤，例如淋巴瘤；SCLC 肿瘤通常对广谱细胞角蛋白 AE1/AE3 抗体混合物呈阳性染色，但对 CK34βE12 抗体始终呈阴性，该抗体可识别高分子量细胞角蛋白 CK1、CK5、CK10 和 CK14；淋巴瘤对细胞角蛋白呈阴性，并表达白细胞共同抗原（也称为 CD45）。

鉴别诊断中较为少见的考虑包括转移性默克尔细胞癌，其往往 CK20 阳性，但 TTF1 和 CK7 阴性。可考虑尤文肉瘤（EWSR1重排）和其他除EWSR1之外的其他重排的小圆细胞肉瘤；与小细胞肺癌 (SCLC) 相比，这些肿瘤中的细胞粘连性更差，有丝分裂率更低，细胞角蛋白表达为阴性或非常局灶，并且 CD99（也称为 MIC2）染色。如有疑问，应应用适当的荧光原位杂交 (FISH) 技术。小型未分化的 SMARCA4 缺陷型胸部肿瘤可与上皮肉瘤样肿瘤区分开来。

筛查和预防

对有肺癌风险的患者（吸烟者和已戒烟者）进行低剂量 CT 筛查，发现了新诊断的小细胞肺癌 (SCLC) 病例。国家肺癌筛查试验 (NLST) 对 53,000 多名有肺癌风险的个体（基于年龄和吸烟史）随机分配，连续 3 年每年进行低剂量 CT 或胸部 X 光筛查，结果发现 133 人患有小细胞肺癌（SCLC）肿瘤。然而，与 NSCLC 筛查试验相比，CT 筛查导致诊断时疾病检测明显向早期转移，而小细胞肺癌（SCLC）的诊断时疾病分期没有明显转移：检测到的肿瘤中有 10% 为 IA-B 期，6% 为 II A-B 期，29% 为 III A-B 期，54% 为 IV 期（伴有转移）随后对 NLST 和其他类似研究的分析表明，CT 筛查无法在早期阶段发现 SCLC，因此不会影响小细胞肺癌（SCLC）患者的生存期。NELSON筛查试验涉及超过 15,000 名有肺癌风险的个体，并证实每年进行低剂量 CT 筛查可以降低肺癌死亡率，但尚未报告针对小细胞肺癌（SCLC）的具体数据分析。虽然可以在患者血清中检测到多种小细胞肺癌（SCLC）蛋白质生物标志物，但这些标志物尚未转化为早期干预策略。迄今为止，尚无任何证明对小细胞肺癌（SCLC）有效的早期检测方法。

如上所述，SCLC 与吸烟密切相关，98% 的病例发生在目前或曾经吸烟者中。预防和戒烟是降低小细胞肺癌（SCLC）社会影响最有效的策略，因为戒烟不仅可以降低罹患小细胞肺癌（SCLC）的风险，还可以使局限期患者（仅影响胸部一侧且位于一个放射端口内）的死亡风险降低近 50% 。

管理

SCLC 的初始治疗方法因分期而异（图 5）。对于非转移性 SCLC，治疗目标包括持久控制胸部疾病并降低转移性播散的风险。联合治疗可使五年生存率达到 25% 至 30%。控制胸部疾病的局部治疗方案包括手术和放疗。化疗既可以增强放疗的局部疗效，又有可能治疗微转移性疾病。在这种情况下，标准化疗方案是顺铂-依托泊苷，该方案在过去三十年中一直未变。该方案的优势包括：对于同时接受 CRT 治疗的患者，可以全剂量给药，并且毒性特征已得到充分证实。对于不适合使用顺铂的患者，可以考虑使用卡铂-依托泊苷。其他化疗药物，例如伊立替康或紫杉醇，对这些患者有治疗活性，但尚未显示出优越性。早期 NSCLC和转移性 SCLC的免疫治疗效果得到改善，促使人们研究将免疫检查点抑制剂作为同时进行的主要疗法或辅助疗法，但这些疗法仍被视为实验性的。

图 5:小细胞肺癌（SCLC）分期治疗方法。其中包括获得 FDA 全面和加速批准的药物。表现为孤立性肺结节（肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) I 期）的罕见小细胞肺癌 (SCLC) 病例可能适合于手术切除或立体定向消融放射治疗 (SABR) 和辅助化疗治疗。更常见的是，局限性或局部晚期疾病 (TNM I-III 期) 采用同步放化疗 (ChemoRT) 治疗，对有反应的患者考虑预防性颅脑照射 (PCI)。转移性疾病 (TNM IV 期) 采用联合或不联合 PDL1 抑制剂 (PDL1i; chemoIO) 的化疗治疗，随后进行长达 1 年的 PDL1i 维持治疗。巩固性胸部放疗 (Consolidation RT) 在 chemoIO 背景下的作用尚不清楚。对于复发性疾病，目前美国批准用于二线治疗的药物包括拓扑替康和 lurbinectedin；对于三线及以上治疗，可以考虑使用抗 PD1 免疫治疗药物，但它们在接受一线化疗治疗的患者中的作用尚不明确。

预防性脑照射 (PCI) 也是大多数对初始治疗有反应的非转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的标准治疗的一部分，因为它可以显著降低脑转移的风险并提高生存率。

早期小细胞肺癌

极少数局限期SCLC患者表现为早期（T1–T2N0–N1M0）SCLC。由于在现代分期和治疗手段的时代，缺乏比较手术和非手术治疗的随机对照试验，因此这些患者的治疗方案存在争议。这些患者至少有三种局部治疗方案可供选择：手术、分次放疗（将总放射剂量分成多个较小剂量）和立体定向放疗。PCI在这些患者中的作用尚不明确，不如在局部晚期SCLC患者中那么明确。

外科手术。

目前仅报道了两项 III 期试验，一项进行于 20 世纪 70 年代，另一项进行于 20 世纪 90 年代。2017年的一项系统评价指出，尽管目前可用的随机对照试验数据不支持手术切除在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的作用，但由于缺乏同时代数据和现有证据质量低，该结论价值有限。这种不确定性导致国家和国际治疗指南在手术在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的作用方面存在不一致。因此，对于临床医生和患者来说，在手术和非手术方法之间做出选择都是一个挑战。初次手术切除通常仅限于治疗临床 I 期或 II 期 (cT1–T2N0) 患者140,186。手术治疗的目的是实现显微镜下边缘阴性切除（R0 切除）187。基于人群的数据分析估计，对于 pT1–T2N0M0 期小细胞肺癌（SCLC）患者，在病理学 R0 完全切除后，5 年生存率约为 50%。手术切除后应进行辅助化疗，除非进行不完全切除 (R1–R2) 或病理学发现不可预见的纵隔淋巴结转移 (N2) 189，否则无需进行胸部辅助放疗。

辐射。

关于早期小细胞肺癌（SCLC）分次放疗的证据有限，因为在以往的 CRT 临床试验中，TNM 分类并未纳入患者分期。CONVERT 试验表明，对于 TNM I-II 期小细胞肺癌（SCLC）患者（占入选患者的 15%），同步 CRT 可获得与手术相当的疗效，且急性和晚期毒性发生率较低190。关于立体定向消融放射治疗在早期小细胞肺癌（SCLC）中的作用的小规模回顾性研究提供了有希望的数据，因此将其纳入外周 T1-T2N0M0 患者治疗指南中作为一种选择191,192 。PCI在早期小细胞肺癌（SCLC）中的作用存在争议，尤其是在 I 期患者中，因为与局部晚期疾病相比，其发生脑转移的风险较低 。

局部晚期SCLC

大多数非转移性局部晚期 SCLC（任何 T、N2–N3、M0）患者的疾病涉及纵隔和肺门淋巴结。对于这些患者，手术通常不是一种治疗选择。放疗联合化疗在局部晚期小细胞肺癌（SCLC）的治疗中的作用已得到充分证实。对于体能状态为 0–1（意味着至少可以走动并能从事轻度或久坐工作）的患者，标准治疗是每日两次胸部放疗（3 周内每次 45 Gy），同时接受顺铂-依托泊苷治疗197,198 。如果由于患者特定或实际原因无法进行每日两次放疗，则每日一次放疗是一种合理的替代方案。2019 年的一项欧洲实践调查显示，仅 42% 的中心使用每日两次放疗，主要原因是实际原因199。在现代分期和放射治疗（即三维适形放射治疗或调强放射治疗，无选择性淋巴结照射）时代，体能状态为0-1的患者在接受同步适形放射治疗（CRT）后，预计5年生存率约为30%。现代治疗计划已降低了严重的治疗相关毒性：在CONVERT研究中，患者随机分配接受每日一次或每日两次的放射治疗，接受任一治疗的患者中，<20%的患者出现严重的食管炎，而早期使用二维放射治疗技术的试验中，这一比例>30% 197。

随机对照试验和荟萃分析的证据支持在 CRT 过程中尽早开始放射治疗，最好与第一或第二周期化疗同时进行。如果出现巨大病变，危及器官的剂量可能不允许早期进行胸部放射治疗。在这种情况下，放射治疗可以推迟到第三周期化疗开始，此时病变体积可能已经缩小。另一种选择，特别是对于虚弱或老年（≥75 岁）患者，是考虑序贯 CRT 而不是同步 CRT。在序贯治疗中，典型的放射治疗方法是治疗化疗后的原发性肿瘤体积和化疗前的淋巴结体积 。

对于非转移性小细胞肺癌 (SCLC) 患者，PCI 可显著降低症状性脑转移风险，并延长其总生存期。PCI目前适用于对初始 CRT 治疗有反应且体能状态为 0-1 的患者。对于 CRT 后体能状态为 2（即可走动，能够自我护理，但无法进行任何工作活动；清醒时间的 50% 以上为上下班时间）的患者、年龄 > 70 岁的患者以及已有神经系统疾病（如中风或癫痫）的患者，支持 PCI 的证据尚不明确。对于此类患者，应鼓励共同决策。

转移性疾病

三十多年来，新诊断的转移性小细胞肺癌（SCLC）的一线化疗一直由铂类药物（顺铂或卡铂）联合依托泊苷1组成。一项 III 期临床试验报告称，在日本人群中顺铂-伊立替康优于顺铂-依托泊苷，但随后在美国进行的两项随机研究未能证实这一结果。多项随机 III 期研究表明，对于新诊断的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，在一线化疗中添加免疫检查点抑制剂具有统计学上显著的获益。在标准铂-依托泊苷主干疗法中添加两种抗 PDL1 单克隆抗体（阿特珠单抗或度伐利尤单抗）中的任一种，并继续以免疫治疗作为维持，可同时改善无进展生存期和总生存期。在相同情况下添加抗 PD1 抗体 pembrolizumab 也产生了类似的益处，但仅对无进展生存期具有统计学意义。在所有这些研究中，中位生存期（中位生存期延长约 2 个月）的益处不如生存曲线尾部的益处明显；总之，这些研究表明免疫检查点抑制可使 2 年生存率大约翻一番，从 11% 增加到 22%。这些观察结果表明，有一部分小细胞肺癌（SCLC）患者可以从免疫治疗中获得持久益处，尽管大多数患者并没有。与其他实体瘤相比，PDL1 表达似乎与小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗益处无关。肿瘤突变负荷作为小细胞肺癌（SCLC）对免疫治疗反应的预测生物标志物的作用存在争议，因为 Checkmate-032 分析表明存在相关性，但 IMPOWER133 血液分析未显示明显关联。定义与免疫疗法反应相关的肿瘤和宿主特征是一个活跃的研究领域。

多年来，SCLC 一直没有新的治疗方法，但在过去 3 年中，FDA 加速批准了三种新药。直到 2020 年，复发性转移性小细胞肺癌（SCLC）的唯一标准二线治疗药物是拓扑异构酶 I 抑制剂拓扑替康。Lurbinectedin 是一种与 DNA 小沟结合并影响转录的烷化剂，它获得二线使用的加速批准，主要原因是 Lurbinectedin 在一项对 105 名患者进行的单组 II 期研究中显示出 35% 的反应率。抗 PD1 单克隆抗体 nivolumab 和 pembrolizumab 获得三线使用的加速批准119,120 ，尽管这些药物在一线免疫检查点抑制剂治疗后病情进展的患者中的作用尚不清楚。尽管监管机构尚未批准用于特定适应症，但许多其他细胞毒药物在小细胞肺癌（SCLC）中具有临床活性，并被纳入复发性SCLC的治疗指南中，作为治疗选择，包括纳武利尤单抗联合伊匹单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、替莫唑胺和口服依托泊苷。对于一线治疗后疗效维持至少3个月的患者，再次接受铂类双药治疗是另一种合理的选择。

放射治疗传统上仅用于缓解晚期疾病患者的症状，包括对化疗反应不佳的患者。晚期小细胞肺癌（SCLC）患者最常见的远处失败部位是脑，40% 至 50% 的患者在完成姑息化疗后会发生脑转移。PCI 在转移性疾病患者中的作用尚有争议，因为一项欧洲 III 期研究表明其具有生存获益。然而，最近的一项日本 III 期研究发现，在 MRI 监测下，PCI 并未为转移性小细胞肺癌（SCLC）患者带来益处215。旨在解决这一争议的临床试验正在进行中216。软脑膜转移的治疗仍然是一项尚未满足的主要需求。

鉴于高达 75% 的晚期小细胞肺癌（SCLC）患者在化疗后仍有胸内疾病持续存在，且随后胸内疾病出现进展，因此有理由考虑进行巩固性胸部放疗。一项欧洲试验将患者随机分配接受巩固性胸部放疗或最佳支持治疗，发现在 1 年生存率这一主要终点方面没有统计学差异，但事后分析表明，放疗可提高 2 年生存率，且毒性反应发生率较低。这种治疗对于胸内残留疾病的患者获益更为明显。转移性肿瘤中一个尚未解答的重要问题是胸部放疗、PCI 和免疫疗法的整合。

后续行动

SCLC 患者的复发风险很高，约 75% 的局部晚期患者和 >90% 的转移性疾病患者在治疗后 2 年内会出现疾病进展。建议定期进行 CT 扫描，以尽早发现复发并在适当时提供挽救治疗。然而，支持影像学检查频率及其对生存期影响的数据很少。建议对未接受 PCI 的患者进行脑部 MRI 监测。SCLC患者定期进行影像学检查的另一个原因是，他们罹患肺部和其他器官的第二恶性肿瘤的风险很高，而第二恶性肿瘤通常由烟草诱发 。

小细胞肺癌 (SCLC) 患者的随访，尤其是非转移性患者，还应包括对该疾病常伴发的多种合并症的管理（包括通常由吸烟引起的心脏和呼吸系统合并症）。患者也可能出现治疗相关的不良反应，例如肺纤维化或心脏并发症，这些不良反应可能需要专科医生的指导。由包括非肿瘤专科医生在内的多学科团队管理这些患者，可能能够更好地控制症状，改善生活质量，并可能改善预后。

在诊断时及随访期间，应积极鼓励患者戒烟。事实上，在诊断为小细胞肺癌后继续吸烟会增加罹患第二原发肿瘤的风险，以及罹患心血管、呼吸系统和脑血管疾病的风险，从而降低生存率。

生活质量

个性化治疗是现代肿瘤学的核心，应考虑每位患者治疗的风险获益比。鉴于大多数小细胞肺癌 (SCLC) 患者的预后不佳，应在患者管理的早期进行公开坦诚的讨论，内容包括预后、治疗目标和支持治疗。所有患者都应尽可能由多学科团队进行讨论和管理，包括专科护士和支持治疗专家。

讨论治疗时，应清楚告知患者治疗的短期和长期不良反应及其对生活质量的影响。这些信息对于转移性疾病患者尤其重要，因为他们预期寿命有限，而且毒性风险不应超过治疗对症治疗的益处。由于小细胞肺癌（SCLC）在诊断时是一种极易产生化学反应的疾病，因此，因疾病导致体能状态不佳的患者在开始化疗后可能会有显著改善。对于非转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，过去 20 年生存率的提高使得人们越来越关注限制以治愈为目的的治疗（如 CRT 和 PCI）的长期毒性。现代放射治疗技术的使用以及对照射野内器官的严格剂量限制，已减少与胸部放疗和化疗毒性相关的不良事件，如放射性食管炎和肺炎197。然而，关于长期毒性的数据有限，包括肺纤维化对呼吸功能和生活质量的影响。少数转移性小细胞肺癌患者对免疫疗法反应极佳，这进一步凸显了识别和尽量减少治疗相关毒性作用的重要性（框1）。

框 1 |. 一位患者的旅程。临床医生的注释：

Beaty女士最初于2014年1月被诊断患有小细胞肺癌（SCLC）。在接受顺铂、依托泊苷联合同期放疗、预防性颅脑照射（PCI）、卡铂和伊立替康、骨盆姑息放疗以及替莫唑胺治疗后，她的病情在胸部、腹部和骨盆复发并进展。她于2015年开始参与一项抗PD1免疫疗法试验，并持续了三年多。过去两年，她已停止所有治疗，且未见明显病变。虽然她的经历非常罕见，但却有力地证明了免疫疗法可以对这种疾病产生持久的疗效。

妮娜·贝蒂写道：

首先显而易见的是，我并非一名‘普通’的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。加入门诊肺癌互助小组时，我是小组里唯一的小细胞肺癌患者。因此，我对NSCLC患者的痛苦经历了如指掌，他们通常需要接受肺部手术，而这些手术会因呼吸困难而限制他们的活动。由于小细胞肺癌通常无法接受手术，所以我从未接受过手术，而且呼吸也还算正常。与其他人相比，这对我来说是一个巨大的优势。但缺点是，如果我的小细胞肺癌治疗失效，我感觉自己更有可能在一年内死去。那段时间非常紧张，就像被人用枪指着，强迫自己开车穿过一条通往未知方向的隧道。对于我这样一个平时性格开朗的人来说，我感到一反常态地不得不重新审视自己生命的价值，并思考如何安排自己的葬礼。小细胞肺癌的名声如此糟糕，以至于我仍然很难奢望自己能够继续活下去。既然医生们称我为“超级反应者”，我希望看到更多研究来探究哪些因素可能导致了这种情况。如果能早点知道我存在这些因素，或许就能让我在治疗初期就看到希望。

疗效的改善，特别是对于非转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，也引起了临床医生和患者对 PCI 相关神经毒性风险的日益担忧。据报道，记忆力减退、智力缺陷、痴呆和共济失调等症状通常出现在脑萎缩和脑成像显示白质改变的患者中。人们认识到，除 PCI 外，还有许多因素会影响神经认知，包括吸烟引起的潜在合并症、副肿瘤综合征、潜在的焦虑和抑郁、化疗以及小细胞肺癌（SCLC）本身。研究显示，即使在接受 PCI 之前，SCLC 患者的神经心理学测试结果也存在缺陷，这支持了上述观点。将神经毒性降至最低是正在进行的临床试验的重要目标，包括评估保留海马的 PCI 的益处和比较 PCI 与 MRI 监测的试验 。

前景

多方面的进展正在开辟新的研究途径，为这种难治性癌症患者带来新的希望。许多关于小细胞肺癌生物学的新见解源于对具有代表性的小细胞肺癌基因工程小鼠模型的开发和分析，这些见解通过对小细胞肺癌细胞系、患者来源的体内模型和原发性人类肿瘤的平行分析得到了补充和强化 。通过转录组学和蛋白质组学方法分析小细胞肺癌体内获得性治疗耐药机制，揭示了新的潜在肿瘤特异性弱点。对小细胞肺癌表型关键转录驱动因素的新认识，定义了具有不同依赖性的疾病亚型，可能有助于将治疗性临床研究集中在最有可能对特定靶向药物产生反应的患者群体上。成像技术和放射治疗的先进技术进步提高了局限性疾病患者的生存率，同时减少了短期和长期不良反应。免疫疗法作为众多转移性小细胞肺癌 (SCLC) 患者标准治疗的一部分，最终提高了这类预后极差患者的总生存期。这些进展以及其他进展凸显了小细胞肺癌（SCLC）治疗的切实进展，并为该疾病确定了许多新的、易于治疗的靶点（图 6）。

图 6:SCLC 中感兴趣的代表性治疗靶点。a | 抗肿瘤免疫。阻断PD1-PDL1相互作用的抗体已证明对小细胞肺癌（SCLC）具有临床疗效。一种阻断T细胞抑制受体TIGIT的抗体和一种交叉靶向SCLC肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）目前正在SCLC患者中进行临床试验（分别为III期NCT04256421和I期NCT03319940）。阻断CD47（巨噬细胞的“别吃我”信号）的抗体已在临床前模型中显示出活性。b |细胞周期和DNA损伤修复途径。SCLC中TP53和RB1的同时缺失会破坏多个细胞周期检查点，从而增加了对剩余的增殖和DNA损伤修复调节因子的依赖。许多重点关注的关键靶点正在已完成和即将进行的临床试验中积极探索。 EZH2 的作用是通过调节SLFN11 间接实现的。c | 生长和存活信号通路。依赖性筛选表明 PKA 和 mTOR 是小细胞肺癌 (SCLC) 中必需的激酶。BCL - 2 是细胞凋亡的关键调节因子，在许多小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中高表达，多项研究表明在小细胞肺癌（SCLC）中抑制 PI3K–mTOR 和 BCL-2 之间存在协同作用 。这种针对mTOR 和 BCL-2 的策略目前正在进行 I/II 期临床试验 ( NCT03366103 )。d |表观遗传调节因子。组蛋白乙酰转移酶 CREBBP 和 EP300 是小细胞肺癌（SCLC）中常见且互斥的失活突变靶点。临床前数据支持这些 CREBBP 失活或 EP300 失活的肿瘤对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的敏感性增加。在小细胞肺癌 (SCLC) 细胞系中，抑制组蛋白去甲基化酶 LSD1 可激活 NOTCH 信号传导，抑制 ASCL1 表达，并可能在 SCLC 40中具有亚型选择性活性（未显示）。组蛋白甲基转移酶 EZH2 在 SCLC中高表达，并且与小细胞肺癌（SCLC）化学耐药和免疫逃逸均有关。目前正在对复发性小细胞肺癌（SCLC）患者进行 I/II 期临床试验 ( NCT038979798 )，以探索 EZH2 抑制联合化疗的效果。