【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：CRC标准一线治疗包括基于氟尿嘧啶的化疗联合铂类或伊立替康。在少数（3%-5%）dMMR/MSI-H的转移性CRC患者中，ICIs治疗反应良好，有高达65%的缓解率和超过16.5个月的mPFS。然而，大多数（>95%）转移性CRC患者为pMMR/MSS，对ICIs无反应。对于这些患者，在一线和二线化疗失败后，治疗选择有限，且疗效和耐受性较差。临床上亟需开发新的治疗策略以调节TME，增强pMMR/MSS转移性CRC患者对ICI的响应。卡博替尼是一种多靶点TKI，具有免疫调节作用，能刺激抗肿瘤免疫反应。
2024年1月，《Nature Communications》杂志发表了题为《Clinical and biomarker results from a phase II trial of combinedCabozantinibandDurvalumabin patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort》一文，CAMILLA是一项评估卡博替尼联合Durvalumab在晚期胃肠道癌症中的Ⅰ/Ⅱ期试验，已完成的Ⅰ期部分显示了联合用药的可管理毒性和初步疗效，Ⅱ期部分评估包括CRC在内的不同肿瘤类型的患者队列。
该研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估卡博替尼（Cabozantinib）联合杜瓦利单抗（Durvalumab）在化疗耐药的pMMR/MSS型转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入29名患者，这些患者均接受了卡博替尼40mg每日一次和杜瓦利单抗1500mg每28天周期静脉注射的治疗方案。
研究结果
本次研究中，联合使用卡博替尼和杜瓦利单抗能够显著提升患者的客观缓解率（ORR）。研究数据显示，ORR达到了27.6%，远高于传统治疗方案在此类患者群体中的应答水平。具体而言，95%置信区间（CI）为12.73%-47.2%，这一结果不仅在统计学上具有显著性，更在临床上具有重要意义。
生存期的改善进一步分析生存数据，我们发现患者的中位无进展生存期（PFS）达到了3.7个月，而中位总生存期（OS）为9.1个月。在4个月时，无进展生存率（PFS rate）为44.83%，这些数据表明，联合治疗方案能够为患者带来更为持久的生存获益。
RAS野生型肿瘤患者的更佳反应特别值得关注的是，对于携带RAS野生型肿瘤的患者，联合治疗方案展现出了更加卓越的疗效。该亚组的ORR高达50%，中位PFS和OS分别延长至6.3个月和21.5个月，这表明RAS基因状态可能是预测患者对联合治疗方案反应的重要生物标志物。
安全性评估在安全性方面，39%的患者经历了3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）。尽管这一比例不容忽视，但考虑到患者群体的预后通常较差，这些结果仍然在可接受的范围内。
空间转录组分析揭示治疗应答机制通过对肿瘤组织的探索性空间转录组分析，研究团队发现了与治疗反应相关的分子特征。响应者表现出血管内皮生长因子（VEGF）和MET信号通路的上调，细胞外基质（ECM）活性增强，以及预先存在的抗肿瘤免疫反应。这些发现不仅为理解联合治疗方案的作用机制提供了线索，也为未来个体化治疗策略的制定奠定了基础。
总结讨论相较于其他研究，本文的独特价值在于其针对化疗耐药的pMMR/MSS型CRC患者这一特定群体，提供了一种新的治疗策略。该研究不仅在疗效上取得了突破，还在生物标志物的探索上提供了新的见解，尤其是在RAS野生型肿瘤患者中的疗效更为显著。此外，通过空间转录组分析，研究揭示了响应者与非响应者在肿瘤微环境中的分子特征差异，为未来的个体化治疗提供了潜在的生物标志物。
参考文献：Saeed A, Park R, Pathak H, et al. Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort[J]. Nat Commun. 2024;15(1):1533. Published 2024 Feb 20. doi:10.1038/s41467-024-45960-2
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