HER2阳性mCRC患者或将迎来抗HER2靶向治疗新时代。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥当地时间6月6日圆满落幕，作为全球最具影响力的临床肿瘤领域学术年会，所公布的临床研究结果，也成为肿瘤诊疗领域的风向标。本次大会中，结直肠癌（CRC）领域的进展依然缓慢，局部进展期CRC的热点领域仍然是新辅助治疗，转移性CRC（mCRC）的治疗仍聚焦于精准靶向治疗方面。其中，DESTINY-CRC02研究（摘要号：3501）[1]的公布，进一步夯实新型抗体药物偶联物（ADC）在mCRC领域的治疗地位，或将开启mCRC的ADC治疗时代。值此契机，本文梳理归纳mCRC诊疗现状与最新研究成果，并邀请到中山大学肿瘤防治中心陈功教授就此次DESTINY-CRC02研究数据进行深入解读，展望结直肠癌领域未来发展趋势。
mCRC的药物治疗存在未尽之需，
抗HER2治疗或将扭转局势
传统化疗、抗EGFR以及抗血管药物为mCRC患者带来的生存获益有限，目前已获批的药物的肿瘤客观缓解率（ORR）及生存获益均不尽如人意；而免疫治疗受制于MSI状态，无法改善更广泛患者的生存结局。另外，mCRC患者的身体状况相对良好，大多数患者有机会接受“多线”药物治疗，但当前的治疗选择有限。总体而言，mCRC的治疗存在极大未被满足的需求。表1 晚期CRC三线治疗疗效汇总
（注：非头对头研究，无法直接对比）
随着CRC分子生物学机制研究的不断深入，针对关键信号通路开发分子靶向药物成为CRC领域的热门方向。人表皮生长因子受体2（HER2）在细胞分化、存活和增殖中起着重要作用，已在乳腺癌和胃癌中被确证为有效的治疗靶点。在CRC领域，约2%-3%的患者为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）[5]；研究显示，RAS野生型mCRC的HER2扩增发生率约5%，但在KRAS突变患者中HER2扩增的病例较为罕见[6]。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、图卡替尼、拉帕替尼等大分子单抗及小分子药物均在mCRC领域进行了积极的探索，证实了HER2可作为CRC的有效靶点，但目前CRC治疗的临床实践中，可选择的抗HER2治疗方案仍然有限。新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd的出现，为HER2阳性CRC带来了新的希望。
表2 HER2阳性mCRC的治疗探索
（注：非头对头研究，无法直接对比）
DESTINY-CRC01在2020 ASCO大会上首次亮相引起了广泛关注，该研究率先探讨了6.4 mg/kg T-DXd在既往接受过至少二线治疗的HER2表达、RAS/BRAF野生型mCRC患者中的应用。根据HER2的表达状态，该研究将mCRC患者分为3个队列：A队列为IHC3+或IHC2+/ISH+；B队列为IHC2+/ISH-；C队列为IHC1+。A队列的ORR和DCR分别为45.3%和83.0%，中位PFS和OS分别为6.9月和15.5月；B和C队列的中位PFS分别为2.1月和1.4月，中位OS分别为7.3月和7.7月[5]。该研究结果初步证实了T-DXd在mCRC的临床获益。
基于在上述研究结果，《NCCN临床实践指南：结肠癌（2023 V2）》、《NCCN临床实践指南：直肠癌（2023 V3）》[12,13]均对mCRC的治疗进行了如下推荐：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/图卡替尼/拉帕替尼或T-DXd单药用于既往接受过治疗的HER2扩增、RAS/BRAF野生型的晚期或mCRC患者的治疗。此外，在《2023 CSCO结直肠癌诊疗指南》[14]中，也对HER2扩增CRC三线治疗进行了抗HER2治疗推荐。
从DESTINY-CRC02研究数据，
看HER2阳性mCRC治疗新突破
根据临床前实验和DESTINY-CRC01研究结果，T-DXd在RAS突变mCRC中也可能具有抗肿瘤活性。并且5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd在多种实体瘤中显示出优异的临床疗效，但尚未在HER2阳性mCRC患者中评估T-DXd 5.4 mg/kg剂量的疗效和安全性。
DESTINY-CRC02再次以口头报告形式亮相2023 ASCO大会，研究纳入了中心实验室确认的HER2阳性（参照胃癌HER2检测标准：IHC3+或IHC2+/ISH+）、RAS野生型或突变型、BRAF野生型mCRC患者，允许既往接受过抗HER2治疗，进一步评估了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量下T-DXd的疗效和安全性。
该研究分为两个阶段：在第1阶段，80例患者1:1随机分配至5.4 mg/kg（n=40）或6.4 mg/kg（n=40）治疗组，接受T-DXd Q3W治疗。第2阶段中，另外入组42例患者接受5.4 mg/kg T-DXd治疗。主要终点包括盲态独立中心委员会（BICR）评估的确认客观反应率（cORR）。次要终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、DCR、CBR、PFS、OS、安全性和耐受性。
图1 研究设计
1. 基线特征
截至2022年11月1日，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组的既往中位治疗线数分别为3和4，RAS突变型患者分别为17.1%及15.0%，20.7%及25.0%患者既往接受过抗HER2治疗（含抗HER2 TKI及单克隆抗体）。两组分别有78.0%和85.0%的患者为HER2 IHC3+，82.9%和85.0%的患者为RAS野生型肿瘤，68.3%和70.0%的患者为IHC3+/RAS野生型。
2. 疗效分析
5.4 mg/kg剂量组：cORR为37.8%，cDCR达86.6%，mDoR为5.5个月；BICR评估的mPFS达到5.8个月，mOS为13.4个月；
6.4 mg/kg剂量组：cORR为27.5%，cDCR为85%，mDoR为5.5个月；BICR评估的mPFS达到5.5个月；mOS未达到；
图2 cORR、cDCR及mDOR数据
图3 PFS和OS结果
5.4 mg/kg剂量下，lHC3+患者（46.9%，n=30/64，）显示出了更高的ORR获益；RAS突变患者的ORR 达28.6%，RAS野生型患者的ORR为39.7%，既往接受过抗HER2治疗患者的ORR为41.2%。
图4 5.4 mg/kg组的ORR结果
3. 安全性分析
5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组≥3级治疗出现不良事件（TEAEs）发生率分别为49.4%和59.0%，严重TEAEs发生率分别为24.1%和30.8%。其中，独立委员会判定ILD/非感染性肺炎事件发生率分别是8.4%和12.8%，大多数为1/2级。5.4 mg/kg剂量组无≥3级ILD/非感染性肺炎事件。总体而言，T-DXd安全性可控可管理，与既往研究中报道的安全性特性相似。
图5 不同剂量组ILD/非感染性肺炎发生率
总体而言，对于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性难治性mCRC，相较于高剂量组，T-DXd 5.4mg/kg剂量组具有更高的ORR（37.8% vs 27.5%），对RAS突变型肿瘤也展现出令人欣喜的疗效，ORR为28.6%；总体不良反应发生率更低，尤其是未出现3级以上ILD；综合评估获益-风险比，支持5.4 mg/kg作为HER2阳性mCRC患者的最佳使用剂量。
专家点评
陈功教授：HER2引领癌症精准医学时代“异病同治”理念抗HER2治疗在HER2阳性（特指HER2过表达或扩增，而非HER2突变）mCRC治疗领域所取得的进展，是癌症精准医学时代“异病同治”理念指导下取得突破的一个成功典范，拓宽了mCRC患者的治疗选择。
抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌领域的显著成绩，正是其他HER2阳性实体瘤抗HER2治疗获得突破的根源。而在胃肠肿瘤领域，抗HER2治疗的里程碑事件是2009年大获成功并改变HER2阳性晚期胃癌全球临床实践的ToGA研究。和胃癌一样，CRC也存在HER2过表达现象，尽管阳性率（<5%）并没有乳腺癌和胃癌那么高，早在2000年，我所在的中山医科大学肿瘤医院（中山大学肿瘤医院前身）万德森教授团队就指出，c-erbB-2表达水平是CRC高度恶性的生物学指标，是判断CRC预后的独立因素[14]。
乘着精准医学时代“异病同治”的东风，很快，HER2阳性mCRC也沐浴到了抗HER2治疗的春风，HERACLES[7]和MyPathway[11]两个研究率先探索了HER2阳性mCRC患者中抗HER2治疗的价值，研究结果提示HER2阳性mCRC同样能从双靶向的抗HER2治疗中获益。
结直肠癌抗HER2治疗迎来“爆发”，ADC药物带来新治疗选择
2019年是HER2阳性mCRC抗HER2治疗的一个“爆发年”，那一年的欧洲肿瘤内科学年会（ESMO年会），同时报道了3项该领域的抗HER2治疗研究：HERACLES-B[7]，TRIUMPH[9]，MOUNTAINEER[10]。下表是2019年报道的3项抗HER2治疗研究的关键信息：
（注：非头对头研究，无法直接对比）
上述信息可以看出，既往HER2阳性mCRC（其他实体瘤也如此）抗HER2治疗的主流模式还是双靶向模式。但从疗效数据来看，受到RAS/BRAF基因状态的影响，这种模式的治疗在突变型mCRC患者（无论组织还是ctDNA）几乎没有获得治疗应答。
HERACLES-B研究率先探索了ADC药物T-DM1在mCRC的治疗价值，但并未达到预设的ORR终点，ORR仅为9.3%，远远低于其他同类研究结果。DESTINY-CRC系列研究则探索新型ADC药物T-DXd在mCRC的疗效和安全性。T-DXd由曲妥珠单抗、deruxtecan（拓扑异构酶I抑制剂，伊立替康衍生物）和可裂解连接子组成，具备载药活性高且半衰期短、高药物抗体比（DAR≈8）、可裂解连接子稳定、强效旁观者效应等特点为临床研究中展现的高效抗肿瘤活性奠定了结构基础。DESTINY-CRC系列研究证实了T-DXd在HER2阳性mCRC的卓越疗效，进一步拓宽其获益人群。
探索更低毒性的治疗剂量，提升临床治疗安全性
从研究设计来看，DESTINY-CRC两个研究最大的差别在于DESTINY-CRC02研究的重点在于探索更低剂量，另外2个细微的差别为：DESTINY-CRC02打破RAS基因状态的限制，纳入RAS突变的患者；仅入组HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+的患者，不再入组其他HER2表达强度的亚组人群。
DESTINY-CRC01研究率先证实了T-DXd 6.4 mg/kg的显著获益，但该研究中共发生8例ILD事件（9.3%），是导致停药的最常见TEAEs；其中3例ILD（5级）被判定为与研究药物相关的死亡事件，另外5例ILD均为3级或以下级别。因此，开展了DESTINY-CRC02研究进一步评估5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd的获益情况，评估能否通过降低治疗药物剂量来减少药物相关的类似致死性不良事件（即ILD）。
DESTINY-CRC02研究结果显示，从6.4mg/kg降低为5.4mg/Kg后，疗效（包括ORR、PFS以及OS）并未受到影响。并且，ILD发生率显著降低：5.4mg/kg剂量组83例患者未出现致死性ILD且无3级以上ILD事件，而6.4mg/kg组39例患者出现1例5级致死性ILD，被判断为治疗药物相关。此外，低剂量组整体≥3级TEAEs下降近10%。这些结果显然证实“减毒不减效”的目的已经达成，支持HER2阳性的mCRC使用5.4mg/kg T-DXd作为最佳使用剂量。
T-DXd在RAS突变型人群取得突破，未来可期
DESTINY-CRC02研究的另外一个发现是T-DXd可能对RAS突变患者有效。既往基础研究和临床试验已经提示，RAS/BRAF突变可能是对抗HER2治疗耐药的因素。在DESTINY-CRC01研究以前，抗HER2治疗的研究均只纳入RAS/BRAF野生型患者。而DESTINY-CRC01研究意外入组了1例RAS突变患者，对HER2靶向治疗却取得了应答，这例特殊案例促使研究者在DESTINY-CRC02研究入组时，调整了RAS基因状态的限制。最终结果也显示，尽管疗效要稍劣于RAS野生型（ORR，28.6% vs 39.7%），但相较于目前其他抗HER2治疗方案而言，T-DXd用于mCRC患者时突破RAS状态的限制是可能实现的。
探索最佳HER2检测方法，精确筛选HER2阳性mCRC获益人群
2020年NCCN指南参考HERACLES研究入组标准，更新了mCRC患者HER2过表达的检测标准：IHC3+定义：>50%的细胞为强阳性，即细胞膜的基底侧或侧边或整个胞膜呈强阳性着色；ISH+定义：>50％的肿瘤细胞HER2/CEP17>2.0。DESTINY-CRC（01及02研究）系列研究采用美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）胃癌HER2判读标准，相较于NCCN指南推荐的mCRC HER2检测标准，从读取细胞比例来看，DESTINY-CRC使用的胃癌HER2判读标准更为宽松。2019年，徐瑞华教授团队发布的一项研究分别采用胃癌HER2阳性标准和HERACLES HER2阳性标准对mCRC HER2状态进行判读[16]，研究结果提示两种判读方法一致性较高。
目前结直肠癌HER2检测标准尚未统一，随着新型抗HER2药物的出现，未来还需要更多的数据进一步验证最佳的HER2检测方法。
总结与展望
综上所述，新型ADC药物T-DXd不但突破了既往抗HER2治疗的限制，更是突破了RAS基因状态的限制，有望开创HER2阳性mCRC的治疗新格局。而且，通过降低治疗剂量，达到了“减毒不减效”的临床用药目的，支持5.4 mg/kg剂量在mCRC的应用。临床医生需要强化HER2规范化检测的观念，以迎接mCRC精准治疗的HER2时代。目前HER2治疗在mCRC的一线探索（Mountaineer-03）研究正在进行，也期待新型ADC药物进军前线，并挖掘抗HER2药物与免疫检查点抑制剂等药物的联合治疗策略。
专家简介
陈功 教授
中山大学肿瘤防治中心
博士生导师，主任医师，结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长，常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
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AD-119-202306000765
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