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预后差，疗效差，该怎么切换治疗方案？据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌（CRC）发病率位列第三，死亡人数位列第二。多数患者死于转移性CRC（mCRC）。而携带BRAF V600E的mCRC患者治疗通常效果不佳，预后差，疾病进展快，容易复发，尚未有明确的治疗方案。来自吉林大学第一医院肿瘤中心的王畅教授本期带来了一例BRAF V600E突变mCRC临床治疗经典病例。

右半结肠低分化腺癌Ⅳ期患者基本情况

53岁男性患者，首次就诊时间为2020年7月，患者主诉“体检发现肝脏多发转移”。现病史：常规体检腹部彩超提示肝脏多发占位性病变，考虑转移瘤。病程中无明显腹痛腹胀，无恶心呕吐，无腹泻，无鲜血便及黑便，排便排气如常。体格检查：无明显阳性体征，ECOG 1分，PG-SGA 1分，无癌痛。辅助检查：患者肿瘤标志物

2020年7月7日肺部CT示：未见确切肿瘤表现；腹部增强CT示：回盲部占位，考虑结肠癌，肝脏多发转移（＞50枚）；肝脏增强MRI示：肝脏多发转移（＞50枚）。结肠镜示：回盲部肿物；病理示：低分化腺癌；免疫组化：pMMR。肝转移瘤穿刺活检+病理示：低分化腺癌；免疫组化结果提示来源于消化系统。基因检测示：KRAS、NRAS野生型，BRAF V600E突变。影像学检查如图所示：

基线期影像学检查临床诊断：右半结肠低分化腺癌Ⅳ期（cT3N+M1）；肝脏多发转移，BRAF V600E突变，RAS野生型，pMMR。化疗+靶向治疗为主的综合治疗RAF蛋白是RAS-PAF-MEK活化的细胞信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF是激活的KRAS的下游效应器，最常见突变形式为BRAF V600E突变，可导致RAF、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。相关研究显示，CRC中BRAF突变占比为8%-10%，且BRAF V600E突变具有更差的预后。考虑到该患者为不可切除的结肠癌同时性肝转移，目前肝脏转移≥50枚，散在分布，BRAF V600E突变，生物学行为极差，因此局部治疗（手术、射频、放疗）暂不适合。经多学科会诊后，以姑息治疗，尽量提高生活质量、延长生存为目标，建议化疗+靶向治疗为主的综合治疗。三药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗，PFS达3个月对于mCRC，化疗联合靶向治疗是其标准治疗。《CSCO结直肠癌诊疗指南》指出，BRAF突变患者姑息一线治疗不推荐西妥昔单抗治疗，最佳治疗方案尚不明确，一般以两药化疗±贝伐珠单抗为主，而适合强烈治疗的患者可考虑三药化疗±贝伐珠单抗。

鉴于患者积极治疗的意愿和身体状态良好，一线治疗最终选择三药化疗联合贝伐珠单抗治疗，具体方案为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。治疗期间出现2级乏力和2级中性粒细胞减少，对症治疗后好转。

经过三周期治疗后，患者达到部分缓解（PR），从影像学上能观察到肿瘤数量和体积均有减小；第六周期，疾病进展（PD），出现新发病灶且病灶增大。患者一线治疗无进展生存期（PFS）达3个月。

治疗前（2020年7月）影像学资料

3疗程治疗后（2020年8月）患者达PR

6疗程治疗后（2020年10月）患者达PD达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗，PFS达4个月

考虑一线治疗方案较为强烈，且患者PFS较短，对化疗不太敏感，且《CSCO结直肠癌诊疗指南》新增内容建议，对于BRAF V600E突变的mCRC患者，二线及其后线治疗可采用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶向治疗方案。

予以该患者达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗，治疗期间出现2级皮疹，偶有发热，对症治疗后好转。

治疗经过较为顺利，未出现严重不良反应。在治疗4疗程后到达PR，8疗程后PD，PFS达4个月。

治疗前（2020年10月）影像学资料

4疗程后（2020年12月）达PR

8疗程后（2021年2月）达PD三线切换联合用药方案，PFS达7个月

考虑到患者相对年轻，肿瘤负荷量较大，标准治疗也许较难控制疾病进展，为了更好地选择治疗方案，进行二代测序（NGS）。结果示：BRAF V600E突变，肝穿组织10.74个突变/Mb，血10.56个突变/Mb。根据2017年发表于《新英格兰医学杂志》的研究显示，PD-1抗体对于TMB较高的实体瘤患者可取得较好的疗效，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗在MB＞10突变/Mb的实体瘤中的应用。然而，对于mCRC患者，既往治疗疗效结果表明PD-1单药治疗效果不佳。您认为该例患者三线治疗应如何用药？能选择PD-1单抗吗？

责任编辑：Sheep

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