惰性淋巴瘤的治疗需求也不容忽视。
边缘区淋巴瘤（MZL）和华氏巨球蛋白血症（WM）都是由成熟B淋巴细胞引起的惰性淋巴瘤，二者均能分泌单克隆蛋白，但其高水平的分泌大多见于WM。据估计，95%的WM患者中存在MYD88 L256P体细胞突变，这一点很大程度上可用于区分这两种淋巴瘤。目前临床上MZL和WM仍存在一些未满足的需求，如MZL的生物标志物分子的发现、PET/CT的管理应用以及适当的治疗策略。而近年几项新药大型临床研究的数据结果为MZL和WM患者提供了新的治疗选择。今天，本篇将带大家一起来看看MZL和WM的相关最新进展！MZL：多种治疗方式进展更新
MZL有一个自然的惰性过程，许多患者在诊断后存活超过10年。但仍有约20%的MZL患者在2年内复发或进展，中位总生存期（OS）仅为3-5年。目前MZL的最佳治疗尚未明确标准化，治疗策略为当患者出现淋巴瘤相关症状、胃肠道出血、深部器官侵犯、末端器官功能受到威胁、体积庞大和疾病进展迅速时，建议开始治疗。 ▌一线局部治疗一线局部治疗方面，与微生物病原体相关的病原体导向治疗可诱导长期控制，尤其在幽门螺杆菌相关的胃EMZL中。如未诊断出关联，一线治疗方案将应虑疾病实体的类型（如EMZL、SMZL或NMZL）和疾病扩大。手术等局部治疗可在因位置（如在肺中）或在浅表解剖部位而不适合放疗的孤立肿瘤中发挥治疗作用；可在眼眶、皮肤或t（11；18）阴性胃EMZL等部位使用剂量20-30Gy进行肿瘤涉及部位的放疗；一线治疗难治的症状性巨大SMZL患者可考虑脾切除术。▌一线系统治疗系统治疗是症状性晚期MZL患者基于利妥昔单抗的化学免疫疗法，应根据患者的年龄、健康状况和器官功能选择化疗药物（如丁酸氮芥或苯达莫司汀），因接受苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）治疗的老年或体弱患者可面临较高的致命毒性，如需全身治疗但不适合使用BR治疗的EMZL患者可考虑苯丁酸氮芥。
▌复发/难治性（R/R）MZL在最新前瞻性II期试验中，阿卡替尼和泽布替尼等布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已证明对复发性MZL患者有效，缓解率为53%-68%。来那度胺与利妥昔单抗的“R2”组合对MZL也有效，其在治疗R/R MZL患者中客观缓解率（ORR）为78%，完全缓解（CR）率为34%（P=0.001）。此外，有研究发现，自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法axi-cel治疗R/R MZL也展现不错疗效（n=24）。患者ORR为83%，CR率为63%，24个月无进展生存期（PFS）和总生存率（OS）分别为47.4%[95%置信区间（Cl）=23.1%-68.4%]和69.9%（95%Cl=44.0%-85.5%）。总之，目前MZL治疗允许临床医生限制细胞毒性化疗的使用，但获得新的治疗方法仍然具有挑战性，因为具有不同生物学和临床行为的MZL亚型相对罕见，且对给定的治疗有不同的适应证和反应。
WM：2大类治疗方式进展更新
WM的一线系统治疗，又是怎样的情形呢？在WM一线治疗中，常用地塞米松、环磷酰胺和利妥昔单抗（DRC）以及BR方案进行治疗。既往针对WM治疗中是否有必要进行6个周期全剂量BR（90mg/m2的苯达莫司汀，每周期第一天和第二天）存在很大争议。而近期研究发现，一线治疗中接受累积剂量≥1000 mg/m2苯达莫司汀的WM患者PFS较接受累积剂量800-999 mg/m2的患者更优（p=0.04）；复发治疗中，接受累积剂量＜600mg/m2的患者PFS结果较≥600mg/m2的患者更差（p=0.02）。因此，在可行的情况下，WM患者应考虑全剂量BR。▌BTK抑制剂BTK抑制剂是WM重要的治疗选择。目前，在一线和复发治疗中有足够的长期数据表明，BTK抑制剂应优先用于患有严重合并症或虚弱的患者，因为这些患者化疗相关毒性的风险增加，但仍需进行与化疗相关的前瞻性随机临床试验。泽布替尼是一种已批准用于WM患者的BTK抑制剂。近期研究显示，泽布替尼治疗复发WM患者的疗效与依鲁替尼相当，但使用泽布替尼的患者不良事件显著减少，心房颤动（8%vs 25%）和高血压（15%vs 26%）发生率较低；泽布替尼在MYD88突变和CXCR4突变患者中表现出更快、更深的缓解，且在MYD88突变患者中的缓解随着时间的推移持续加深。▌蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂已用于WM治疗超过10年，主要在新诊和复发患者的小型单臂前瞻性试验中进行研究，ORR为75%-89%，中位PFS为6.6个月-43个月。近期研究发现，硼替佐米治疗WM患者（一线治疗n=12，复发治疗n=32）的ORR达88%，2年OS和PFS分别为90%和76%，可作为BTK抑制剂难治患者的治疗方案；但硼替佐米可能会导致神经毒性增加、感染增加，周围神经病变的发病率较高。此外，研究显示，伊沙佐米与利妥昔单抗、地塞米松（IRD）联合方案诱导治疗R/R WM 6-8个周期，随后利妥昔单抗维持治疗1年-2年，ORR为71%-96%，非常好的部分缓解（VGPR）为14%-19%，部分缓解（PR）为37%-77%。与硼替佐米相比，伊沙佐米在神经病变方面表现良好，未出现因神经病变导致的治疗中断或症状负担增加。总体而言，近年来WM的诊治现状正在改善，未来的研究应侧重于新药物的有效组合，重点在延长持续时间、高效性和低毒性等方面探索新的治疗选择。
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