导语：近年来，慢性非传染性疾病已成为威胁居民健康的首要原因，随着高BMI，糖尿病，高血压和高胆固醇等代谢风险因素的恶化，预计全球人群慢性非传染性疾病的患病率和致死率呈增长趋势，并呈现年轻化、中低收入阶层的国家聚集现象。其中缺血性心脏病和糖尿病是两种比较常见的慢性非传染性疾病。
一、缺血性心脏病和糖尿病心肌病都属于糖尿病的并发症，患者还需知道
1、概述
缺血性心脏病中，缺血梗死的心肌组织被瘢痕组织替代而失去有效舒缩，由结构重构和电重构所致的心力衰竭、室性心律失常、猝死、房颤、卒中是其病死、病残率居高不下的主要原因。缺血性心脏病（缺血性心脏病）和糖尿病心肌病（糖尿病心肌病）是糖尿病患者常见的死亡原因，其发病机制具有一定的共性。
病理上二者也具有共性，均表现为冠状动脉循环改变，心肌细胞因缺血和缺氧而引起凋亡、坏死和丢失，最终导致猝死或心力衰竭，因此，它们在法医病理学鉴定具有相当的困难性。中国作为世界人口密集的国家之一，慢性非传染性疾病同样加重了全球疾病经济负担。
同时循证医学研究显示，糖尿病患者并发心脏疾病的死亡风险是非糖尿病患者的2~4倍，其中糖尿病患者并发缺血性心脏病是最严重的一种临床综合征，已证实糖尿病并发缺血性心脏病是糖尿病患者死亡的首要原因，且常有多种疾病并存的情况。
其特征是糖尿病引起冠状动脉循环改变，导致心肌因缺血和缺氧而发生凋亡、坏死和丢失，从而导致心室重构，进而引起心脏舒张或收缩功能下降，最终导致心力衰竭，进而影响其他器官发挥正常功能，甚至严重者可能出现心脏骤停的情况，严重威胁患者健康。
随着高血糖、蛋白非酶促糖基化、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、血液成分以及流变学异常等危险因素的持续影响，导致糖尿病并发缺血性心脏病的发病率、死亡率和伤残率呈上升趋势。由于其近期死亡率高、远期预后比较差以及易复发，对患者的生活质量产生了重大的影响，极大地加剧了世界范围内的死亡和残疾负担。
2、症状及诊断
前通过对糖尿病并发缺血性心脏病患者症状、性别等方面的前瞻性研究发现，糖尿病患者通常患有无症状心肌缺血，当患者被确诊时通常处于晚期。即使在心电图和超声心动图检查结果正常的人群中，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的主要不良心脑血管事件发生率仍然升高。
同时还发现性别对无症状糖尿病患者的长期结局具有不同的影响，在男性和女性糖尿病患者中SMI发生率相似，且女性患者的发病率较高，长期结局较差。此外，在没有胸痛史的女性中，有近三分之二的女性因心脏病发作而死亡。
在糖尿病合并缺血性心脏病猝死的病人尸解中，通常呈现冠状动脉粥样硬化性心脏病和糖尿病心肌病两种病理改变，主要表现为Ⅲ、Ⅳ级冠状动脉粥样硬化、心脏增大以及重量增加等。
3、病因机制
越来越多的证据表明，在糖尿病并发心脏疾病进程的不同阶段基因表达不同，它们可能参与糖尿病并发缺血性心脏病和糖尿病心肌病的发展。先前的研究表明，两者的发病机制和病理均具有一定的共性，尽管糖尿病并发缺血性心脏病和糖尿病心肌病的发病机制尚不清楚，但已确定了几种共同的病理生理机制。
其中，慢性炎症和脂质代谢异常是已知最重要的危险因素，有力的证据支持以下观点：氧化应激、内质网应激、心肌线粒体障碍、进行性心肌胰岛素抵抗、凋亡和表观遗传修饰等。目前，心室重构也被认为是糖尿病并发缺血性心脏病和糖尿病心肌病发生发展中不可或缺的环节，同时也是影响患者预后的最关键因素。
尽管与糖尿病并发缺血性心脏病和糖尿病心肌病发病机制过程中病理相关性的标记基因不断被发现，然而即使是最敏感的生物标记物几乎只适用单一疾病的诊断，也无法在多发病早期检测取得理想的效果，所以敏感性和特异性更高的生物标志物对于多发病的诊断具有更重要的临床意义。
MicroRNA是一类长度约为20–25个核苷酸的内源性非编码RNA，通过特异性碱基配对与靶基因mRNA的3'UTR结合，诱导靶mRNA降解或抑制其翻译为蛋白质，参与调控细胞增殖、凋亡、自噬、氧化应激和炎症反应等和心脏基因重塑，已有研究证实，miRNA与糖尿病心脏疾病的病理生理机制密切相关。
如心肌肥大包括miR-1、miR-30C、miR-181A等抗肥大miRNA以及miR-208a、miR-451和miR-195等肥大性miRNA、心肌纤维化包括miR-15A/B、miR-21、、miR-29、和miR-200b等、心肌细胞凋亡（miR-1、miR-30b、miR-206等）、自噬（miR-30C、miR-221、miR-30a等）。
二、糖脂毒性如何导致心肌细胞损伤？并发症可能危及生命，患者需了解
越来越多的证据表明，糖尿病患者易发多种并发症。心脏疾病是糖尿病患者常见的并发症之一，其中缺血性心脏病和糖尿病心肌病都是心脏疾病中死亡率较高，远期预后比较差的两种并发症。
目前，随着治疗糖尿病药物研究的进展，由糖尿病引起主要不良心血管事件虽已不断降低，但预后易复发，这就意味着探索糖尿病多发病的发病机制以及靶点诊治的重要性。生理条件下，活性氧主要是线粒体由状态Ⅲ向状态Ⅳ转换中高氧的环境和高还原态的呼吸链使大量电子漏出并还原氧分子而形成。
ROS的生成和消除的平衡是维持正常心血管生理过程至关重要的。心肌细胞长期暴露在高血糖、高游离脂肪酸或饱和脂肪酸环境下，导致ROS增加，进而影响炎症通路下游转录因子，导致心肌糖脂代谢、肌细胞生长、内皮功能和心肌结构的改变等，最终影响机体能量的供应。
1、糖脂毒性与心肌细胞凋亡
糖脂毒性是指升高葡萄糖和游离脂肪酸或高饱和脂肪酸的浓度组合，并协同损害动物器官的行为。能量代谢改变是糖尿病患者心肌常见的改变之一，其特征在于心肌外周葡萄糖和脂质间中间代谢产物的蓄积，从而诱导心肌细胞凋亡、纤维化、肥大，线粒体功能障碍以及收缩和舒张功能受损，最终导致严重的心力衰竭。
细胞的代谢作为对细胞环境的下游响应而变化，维持细胞内能量状态对于细胞活力和功能至关重要。正常情况下，心脏产生三磷酸腺苷可以保持心脏基本物质代谢的稳定，从而维持心脏收缩功能并满足机体各个脏器的代谢需要，同时心肌细胞增殖需要构建出基本的结构元件如利用核苷酸制造DNA、利用脂肪酸来产生细胞界限（比如细胞膜）。
但是在病理性重塑心脏如高血压、心肌梗塞和糖尿病心脏病条件下变得代谢不灵活。由于糖尿病患者常伴有外周胰岛素抵抗，心肌发生胰岛素抵抗后不能充分利用葡萄糖，因此几乎只能利用脂肪酸作为能量底物，然而，脂肪酸每摩尔比葡萄糖消耗更多的氧气，从而增加了心脏组织中的氧化应激水平并降低了心脏产能效率。
心脏疾病的特征在于心肌能量代谢的改变，糖尿病和糖尿病心脏并发症中，糖毒性和脂毒性并存，而糖脂毒性通常协同触发不良代谢结果。在体外，高血糖或高棕榈酸暴露会诱导大鼠心脏成肌细胞凋亡并增加细胞内ROS水平，这表明糖脂毒性诱导的心肌细胞凋亡是由细胞内活性氧产生触发的。
2、糖毒性与心肌细胞凋亡
糖毒性首先在胰岛中被描述，是指由于持续性高血糖引起的非生理性和潜在的永久性β细胞损伤。在糖尿病患者或者糖尿病动物模型中，持续性高糖引起的氧化应激导致心肌细胞凋亡，其发病机理与高糖诱导的细胞内钙超载促进氧化应激有关。
此外慢性高血糖可调节多种关键糖毒性蛋白的表达，从而通过改变激酶C蛋白活性，产生ROS，激活内质网应激，产生晚期糖基化终末产物来破坏细胞内信号转导，随后激活多元醇通路和己糖胺通路，并增加促炎细胞因子和生长因子的释放等因素对心肌细胞产生毒性作用。
3、脂毒性与心肌细胞凋亡
“脂毒性”是指血液中神经酰胺、二酰甘油、长链脂酰辅酶A等脂质中间代谢产物水平过高引起正常细胞功能异常及细胞凋亡，最终导致心脏病发生。心脏在利用脂肪酸β氧化提供能量的过程中，产生的非酯化脂肪酸等导致线粒体耗氧量增加和功能障碍，也生成大量干扰正常的细胞信号，引起细胞凋亡、细胞损伤的神经酰胺等中间产物。
当外周组织IR伴随ERS等因素发生时，脑，心脏或骨骼肌等肝外组织葡萄糖的摄取和利用效率下降，从而影响其代谢途径、细胞周期、增殖和凋亡等生物学行为。体内实验证实，糖尿病患者的心脏摄取酮体增加，而摄取葡萄糖，乳酸和丙酮酸减少。
在哺乳动物体内低碳水化合物状态下，肝脏利用脂肪酸氧化衍生乙酰辅酶A生成的酮体被转运到肝外组织进行末端氧化提供能量，在生理条件下，酮体代谢与哺乳动物关键的代谢途径如β-氧化、TCA、糖异生和甾醇的生物合成等交织在一起。
结语：综上所述，内质网应激、氧化应激、糖脂毒性等导致的心肌细胞凋亡是糖尿病心脏功能改变的原因。随着生物医学的发展，系统生物学为探索疾病的复杂关联铺平了道路，通过考虑大规模网络中与疾病相关的成分，可以推断出特定疾病的致病机制，通过关联分析可以发现多发病之间病理基础的共享分子途经网络的相似性和差异性，找到多发病过程中的共享基因。
