升平五年（361年）五月，晋穆帝司马聃突然一病不起，驾崩于显阳殿，时年19岁。由于司马聘没有子嗣，褚太后下令说琅琊王司马丕是朝廷中兴以来的正统嫡传，没有人比他更适合当皇帝。于是朝廷百官备好皇帝的车驾到琅琊王府迎接司马懿。司马丕继位后、改封东海王司马奕为琅琊王，大赦天下，改次年为隆和元年。

司马丕打小迷恋炼丹长生之术，年纪轻轻就热衷于研究长生之法。当上皇帝不久就因误食丹药毒发不能理政，褚太后不得不再次临朝辅政。

褚太后重新听政后，与朝中大臣共同谋划，处理桓温权力过大的问题，下诏加封桓温为扬州刺史，并给予其宰相的高位让他入朝主持政事，试图以此来剥夺他的兵权。结果，桓温不但拒绝到建康，反而上疏朝廷请求迁都洛阳，建议将永嘉之乱（307年）以来迁徙流落到江南的民众全部北迁，以充实黄河以南地区。

桓温的奏疏让朝野上下一片哗然，近半个世纪了，北方移民已经在江南扎下了根基，老一辈人都忘了家乡是什么样，而在南方出生的人根本没有这个概念。况且中原地区一片废墟，处于胡人的铁蹄之下，环境险恶，哪有江南舒适安全?以司马昱为首的朝中大臣都认为桓温的提议不可行，可都畏惧桓温的势力，没有人敢率先提出异议。

散骑常侍孙绰于是勇敢地站了出来，上书提出了反对意见，列举了诸多不宜匆忙迁都的理由。因孙绰只是个很有名气的文人，没有政治背景，桓温也不好拿他怎么着。

桓温不高兴，朝廷就得忌惮三分，商议着要派侍中去跟桓温好好谈谈，劝他收回主张。扬州刺史王述看到了事情的本质，说∶"不用，桓温不过是虚张声势吓唬朝廷罢了，并不是真想迁都，尽管答应他好了，他自己就不会去。"于是朝廷下诏说∶"得知你想亲率三军收复中原，光复旧都，如果不是有以身殉国的志向，谁能如此!只是要在废墟上重建都城，需要时间来经营和治理，这就辛苦你来筹划和安排了，相信以你的多谋深算，再加上你的劳心劳力，一会有个满意的结局。"桓温收到诏书后，迁都之事果然不了了之。

晋哀帝兴宁二年（364年）七月，朝廷两次敦促桓温入朝主政，这回桓温倒是上路了，却是带着大军一起来的，司马昱连忙派尚书车灌前来制止。桓温则在赭圻（今安徽繁昌县）驻扎了下来，窥视建康的野心已昭然若揭。

兴宁三年（365年）二月，在东晋权臣斗心眼的时候，前燕在辅政大臣、太宰慕容恪的带领下，渡过了危机，又回到正常的轨道。于是慕容恪亲率燕军大规模南下，相继拿下了许昌、洛阳，桓温上次北伐收复的失地，再次丧失。

司马昱于是亲赴冽洲（今安徽长江中的小岛）与桓温会面，商讨北伐事宜。你桓温不是要迁都洛阳吗，如今洛阳丢了，你再去打回来呗，省得天天在旁边窥伺建康。他还命桓温移镇姑孰（今安徽当涂），做出征前的准备就在司马寻昱离开建康之时，晋哀帝司马丕因把长生不老药当饭吃。不幸毒发身亡，时年25岁。此前，侍中高崧就多次劝谏司马丕说∶"这不是帝王该干的事，陛下这种做法，就像出现日食月食一样，可不是好事。"司马丕已经走火入魔，根本听不进去。

司马丕由于滥吃"仙药"，没有留下子嗣，褚太后下诏说，司马奕德才兼备，又是皇帝的弟弟，应当继承皇位。于是百官到琅琊王府去迎奉司马奕，司马奕于二月二十三日即皇帝位，大赦天下，定次年为太和元年，史称晋废帝（也称海西公）。褚太后继续临朝摄政。

司马奕当上皇帝，意味着桓温已历成、康、穆、哀四帝，再加上晋废帝司马奕，就是五朝元老了。内心发生激烈的斗争是很自然的，他人安坐建康，什么都不干，皇帝一代一代当下去，自己在外奔波劳累，出生入死，到底是为了什么?自己难道就是为他人作嫁衣的命?有时候，桓温躺在床上眼睛空洞地突然对亲信说;"如果一辈子甘于现状，默默无闻，将来岂不被文景（晋景帝司马师、晋文帝司马昭）笑话!"身边的人都知道他有篡位之心，都不敢吭气。有时他半夜醒来，又突然坐起身自言自语∶""一个人既然不能流芳百世，就应该遗臭万年。"他曾经去过王敦的墓地，对着坟墓长吁短叹。也许正如当初刘恢谈所说，他就是个赌徒，没有十足的把握

不会下注。桓温此时估计信心还是不足，为此他又专门找到能预测人们贵贱的方术大师杜灵，让杜灵测一下自己的官位能达到什么高度。杜灵摇头晃脑说道∶"明公的功勋举世无双，当位极人臣。"杜灵认为这已经很了不得了，却发现桓温满脸不高兴。为此，桓温打算再树立威名，增大政治筹码，他在等待机会。

东晋太和二年（367年），前燕辅政大臣、杰出的政治家、军事家慕容恪死了，前秦朝野都认为燕国只剩下些无能之辈，准备讨伐。不料自己的后院先起火，苻生的弟弟晋公苻柳以及赵公苻双联合另外两个皇亲魏公苻瘦、燕公苻武，分别在蒲坂（今山西南部）、陕城（今河南陕县一带）和上卦、安定等地起兵谋反。苻坚不得不分兵前往镇压，忙于清理后院。

桓温也觉得这是讨伐前燕的好机会，可出征前他还要跟朝廷提点条件，暗示想享受点特殊待遇。朝廷经过认真"研究"，于太和三年（368年）给他加授比诸侯王还高一级的特殊礼遇。可还有一支力量让桓温感到不放心，

当时，驻守京口重镇的北府兵骠勇善战，而统管这支部队的平北将军、领徐、兖二州刺史的郗愔脑子还不开窍，没摆正自己的位置。桓温曾在公开场合说∶"京口酒可饮，兵可用。"郗愔不知道桓温是在觊觎京口的军队，还以为是在称赞他。于是写信给桓温说要与他一同辅助晋室，率领自己的部队北上，修复园陵。

当时郗愔的儿子郗超在桓温的手下任参军，很清楚桓温的心思。见到父亲的来信后，偷偷拆了先看，不由大吃一惊，把父亲的信撕了，自己重新写了一封，信中称自已不是将帅之才，不能胜任军旅重任，而且年老多病，请求找一个悠闲的地方休养，并劝说桓温接掌京口的兵众。这令桓温非常高兴，他立刻调任郗愔为冠军将军、会稽内史，桓温自己兼任徐、兖二州刺史。到此，桓温终于可以放心北伐了。

太和四年（369 年）四月，时年58 岁的东晋大司马桓温开始了他的第三次北伐，率领步骑5万从姑孰出发。桓温首仗派建威将军檀玄攻克了胡陆（湖陵城，位于今山东鱼台县东南），生擒了前燕宁东将军慕容忠。

前燕方面不敢怠慢，任命下邳王慕容厉为征讨大都督，率领步骑兵2 万迎战晋军于黄墟（今河南开封、兰考一带），这是东晋与前燕军队第一次正面交锋，一仗下来燕军大败，慕容厉只身逃往邺城。前燕高平太守徐翻举郡投降。晋军前锋邓遐、朱序又在林渚（今河南新郑市北）击败燕将傅颜。前燕再派乐安王慕容臧率军抵挡晋军，慕容臧也接连失利。

七月，桓温进驻武阳（今山东莘县东南），前燕兖州刺史孙元是流民出身，见晋军到来，率领他的宗族起兵接应。桓温抵达枋头（今河南浚县西），前燕朝廷大为恐慌，此前，他们已经派散骑常侍李凤到前秦求救可前秦方面却没有任何消息。燕幽帝慕容睛和太傅慕容评商议着准备放弃国都邺城，逃回龙城（今辽宁朝阳）。紧要关头，吴王慕容垂挺身而出说道:"别忙，我请求出战，如果我不能取胜，你们再跑也不晚。"慕容瞠于是让慕容垂代替慕容臧为南讨大都督，与范阳王慕容德一起率领5万步骑抵御桓温。同时，再派散骑常侍乐嵩到长安求救，条件是答应把虎牢关（今河南荥阳西北汜水镇）以西的土地割让给前秦。

苻坚召集群臣商议，大家的意见基本相同∶"当初桓温一直打到灞上，燕国袖手旁观，如今轮到他们挨打，我们为什么要救?况且燕国又不向我们称臣，又凭什么要救他们!"只有超级谋士王猛不发言。

会后，王猛向苻坚献策："先出兵与燕国共同击退晋军，然后趁燕军精疲力尽，没有防备之时，再灭了燕国，这叫先救后取;否则，一旦让桓温占据了中原，就会变成大秦的强敌，我们再想染指中原就难了。" 苻坚深表赞同，当即命令将军苟池和洛州刺史邓羌领兵两万援救前燕。

燕军并没有如王猛所料与晋军死磕，慕容垂只是在枋头与桓温相持，采取避其锋芒、寻机出击的办法。桓温以前燕降将段思为向导，慕容垂瞧准机会，派将军悉罗腾在与晋军交战中，生擒了段思，接着又斩杀桓温手下大将、后赵旧将李述，晋军士气受挫。

桓温劳师远征，又是深入敌境，是很注意后勤运输问题的，命豫州刺史袁真率部负责打开石门，将黄河水注入睢水，以运送粮草。慕容垂不是等闲之辈，派慕容德率1万5千骑兵抢先一步占领了石门。袁真无法攻克石门，自然也就无法注水，东晋以水路优势输送补给的生命线被掐断。与此同时，前燕豫州刺史李邦自发率领5000 地方部队，在晋军的后方到处骚扰、打伏击，又切断了晋军的陆路粮道。

相持到九月，桓温的主力还没与慕容垂正面交战，就粮草告急，无心恋战了。又听说前秦的援兵正在接近。桓温知道再呆下去只有死路一条，下令焚烧了所有的船只，丢弃辎重、铠仗，从陆路撤军。燕军众将都力主追击，慕容垂说∶"不急。桓温刚刚撤退，肯定保持高度戒备，必派精锐殿后。此时出击，未必得手，不如先缓一缓。等他庆幸我们没有追击时，必定昼夜兼程，等他的士卒精疲力尽时再出击，一定大获全胜。"慕容垂亲率8000骑兵，缓缓地尾随着晋军。

桓温果然很警觉，撤退途中担心敌人在上游放毒，命令士卒凿井取水，一气走了700里，几天后就改为急行军，星夜兼程南撤。慕容垂说∶"可以出击了!"下令快马加鞭，火速追击，并命慕容德率4000 精锐骑兵抄小路埋伏在襄邑（今河南睢县）东面的山涧中。

晋军走到襄邑时已是精疲力尽，还没摸清后面到底有多少追兵，前面又遭到伏兵的截击，全军顿时崩溃，随即就变成一场大屠杀。燕军区区8000骑兵，竟然斩杀了3万晋军。

桓温带着不到一半的残兵继续南逃，可才逃到谯城，又遇到恰好赶到该处的前秦援军，晋军再遭重创，最后逃回去的不到1万人。桓温苦心经营的精锐部队至此几乎丧失殆尽，事后他把责任归咎于袁真，奏贬袁真为平民。袁真不服，上书朝廷申诉，指控桓温的种种罪状。

朝廷不敢招惹桓温，维持原判。袁真一怒之下据寿春城发动叛乱，并同时向前秦和前燕求援。桓温则退至山阳（今江苏淮安），朝廷不但不敢追究他的责任，还命侍中罗含带着牛羊美酒到山阳犒劳他，并任命他儿子桓熙为豫州刺史。不久，桓温又移镇广陵（今江苏扬州）。这次出兵让桓温颜面尽失，从此把北伐两个字彻底屏蔽。沉闷了一段时间后，有人站出来为他分忧了。郗超私下跟桓温说∶"明公身居重任，如果不能效仿伊霍（伊尹和霍光）、行废立之事，就不足以重立威权，震慑天下。"桓温马上心领神会，两人于是关起门窗、落下窗帘，嘀嘀咕咕密谋起来。

郗超考虑到司马奕谨慎小心，又没有什么过错，认为只有利用人们看不见的私密之事进行构陷。因此向桓温献计∶"我们就说皇上早就患有阳痿，不能生育子嗣，其后宫所生的3个儿子，是宠臣相龙、计好、朱灵宝等人代劳，与田美人、孟美人苟合的，并非皇室血统。"

随后，这些话就在民间迅速传播开来，人们对这些谣言根本无法辨别真伪，当时又没有基因鉴定，就算有，那些阴谋家也有100种方法应对，可怜的司马奕在强势的权臣面前，就成了代罪羔羊，只有坐以待毙了。

咸安元年（371年）十一月十三日，桓温一反常态突然来到建康，公然向褚太后提出要废司马奕为东海王，改立丞相司马昱为帝，并将预先写好的诏书呈上。当时，褚太后正在佛堂烧香，内侍报告说;"外有紧急奏章。"褚太后出来，倚着门才把奏章看了几行，就说∶"谣言一起，我就猜到会有这种事!"看到一半时，那些不堪入目的字眼，让她实在看不下去了，命内侍找来一支笔，在奏章上批复∶"我不幸遇上百般忧患，感念生者与死者，心如刀割。"桓温开始时，还担心褚太后会反对，恐慌到汗流浃背，脸都绿了，等诏书批复下来后，不禁欣喜若狂。两天后，桓温召集百官上朝，宣布废立皇帝之事，百官震惊。桓温见大家恐慌，自己也跟着一脸茫然，不知如何是好。尚书仆射王彪之见事情已无法挽回，就对桓温说∶"您要行废立之事，得按规矩来啊!"

于是命人找来《汉书·霍光传》，照本宣科，依据霍光废黜汉昌邑王的过程收回了晋废帝司马奕的御玺绶带，司马奕就成了东晋建立以来第一位，也是唯一一位在位期间被废黜的皇帝。然后由桓温率领文武百官到会稽王府奉迎司马昱。司马昱接受国玺绶带后，即位为帝，史称"晋简文帝"，改年号为"咸安"。