肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症类型。随着精准治疗的发展，越来越多的肺癌患者可以通过靶向治疗实现长期高质量的生存。不过应用靶向治疗的前提是进行基因检测，找到可以靶向治疗的靶点。

今天，我们有幸采访到了国内精准治疗大咖——中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授，请他为我们解答肺癌基因检测中的九大问题。

方文峰教授专访（建议在WiFi环境下点击观看）

方文峰教授：实际上，肿瘤的发生绝大多数是基因突变导致的结果。具体到肺癌，无论是非小细胞肺癌和小细胞肺癌，我们对它的遗传背景都是比较清楚的。

非小细胞肺癌，包括腺癌和鳞癌，绝大多数都是由基因突变导致的。其中一些是癌基因，也就是驱动基因驱动的，另一些是由抑癌基因缺失导致的。我们对非小细胞肺癌的遗传背景以及其驱动基因已有非常深刻的理解。

比如非鳞非小细胞肺癌，我们通过基因检测可以将它分为EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等一系列驱动基因改变。所以对于非鳞非小细胞肺癌，临床上要求去明确它的基因突变亚型（分子分型），从而做精准的靶向或个体化治疗。

方文峰教授：肿瘤内科的治疗已经从传统的化疗时代发展到了现在的靶向治疗时代。而靶向治疗需要一个非常明确的靶点，也就是对应的驱动基因。如果患者肿瘤的发生是由关键的驱动基因导致的，同时基因检测识别到了突变的基因，临床医生就可以采用对应的靶向药物进行治疗，这样疗效和预后都会更加理想。

方文峰教授：肺癌的驱动基因非常明确，从经典的、高频的EGFR，再到ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET等十多种，其中也有很多细分，需要专业的肿瘤科医生来评判和指导。我认为应该从患者的角度解读基因检测报告，由医生来告诉患者，在基因检测之后有没有靶向药物。

方文峰教授：肺癌在靶向领域有非常多进展。对于大部分关键的驱动基因突变，都有临床指南推荐，以及对应获批的一代、二代甚至三代靶向药物。对于没有小分子靶向药物获批的靶点，比如HER2，国外也有抗体偶联药物（ADC）获批。

还有一些临床研发中的新一代的药物，比如针对EGFR和ALK基因，已经有了从一代到三代的靶向药，四代药物也在研发中。对于一些少见、罕见的靶点，我们也看到了新一代的靶向药物进入临床研发的阶段，逐渐替代甚至超越我们传统的一代、二代靶向药。

参考文献[1]

方文峰教授：基因检测在技术层面分为两个时代，一个叫单基因时代，每个基因是独立检测的，比如通过PCR检测EGFR突变、通过FISH检测基因融合或扩增，都是单基因层面上的。

随着基因检测技术的发展，现在已经全面进入到二代基因测序（NGS）的时代。NGS可以通过一个标本，一次性覆盖到临床上需要检测的多个靶点。现在临床上用得更多的还是NGS技术，可以回答患者是否存在某一个或多个基因突变。

方文峰教授：这个问题在实践中有非常清晰的临床路径。可能存在驱动基因突变，并在指南里有明确获批的靶向药物的患者需要做基因检测。通过几十年的研究，我们现在已经非常清楚什么样的肺癌患者可能会有驱动基因。

比如非鳞非小细胞肺癌，临床上要求全部做基因检测；小标本穿刺诊断的鳞癌患者也需要做基因检测，因为取样时可能会漏掉一些腺癌的成分，或者没有成功穿刺到肿瘤。但如果病理类型是小细胞肺癌的话，由于暂时没有获批的靶向药物，可以不做基因检测。

方文峰教授：对于基因检测的流程，我认为临床医生需要注意让患者知情。但是由于患者不具备专业知识，应该由一线的肿瘤专科医生来做判断，进行决策和指导。

涉及基因检测，临床上还是认为基于肿瘤组织标本的检测是比较可靠的，灵敏度比较高。当组织标本不够或不可及的时候，我们也可以使用外周血等做补充替代。

对于肺癌，首选的标本应该是手术的大标本。如果没有大标本，就用穿刺的组织标本。其次，可以选择用胸腔积液、心包积液等。如果以上这些都不可及，也可以用患者的外周血作为替代。

方文峰教授：我认为基因检测报告一定要由专业的肿瘤科医生来解读。做完基因检测后，应该将报告结果交给主管医生去帮患者解读，以指导临床用药。

对于一线医生来说，具体到怎么去读基因检测报告，需要明确这几个信息：

【1】有没有检测到临床上可以对应用药的关键驱动基因。

【2】明确基因突变的位点。比如常说的EGFR突变，其实是一个宏观的定性的概念。具体而言，EGFR存在不同的突变位点，有的具有致癌驱动意义，有些突变没有，所以一定要读懂它的位点。例如，肺癌的EGFR关键的19外显子缺失、L858R、20外显子插入等突变位点，需要医生能看懂，同时也需要NGS检测机构在报告中有非常准确的描述。

【3】当明确某个基因突变是有临床意义的驱动突变后，我们还需要明确它在肿瘤的发生发展中是主要矛盾还是次要矛盾，或者说它是主克隆还是亚克隆。这个问题可以通过检测报告中的突变丰度体现出来。突变丰度是相对的，比如检测了100个基因，将关键的目标基因在这100个基因里按丰度排序，排名比较靠前就更加偏向于是主克隆，反之就是亚克隆。一般来说，一个驱动基因，越偏向是主克隆，起的作用越重要，针对它的靶向治疗效果也会比较好。

所以临床医生要从两个维度去理解一份基因检测报告。首选去识别这个突变是否在关键基因上，是否是重要的位点，然后还要定量的去理解这个突变是主克隆还是亚克隆。如果能准确把握这两个信息，那我们对这份基因检测报告的解读就成功了80%。

除此以外，由于我们从单基因时代发展到了NGS时代，我们不仅仅能看到关键基因的突变，也能看到一些合并的基因突变。所以，我们同时也要去理解合并突变的基因的性质，比如有没有合并其它的癌基因或者抑癌基因，以及它们在肿瘤中的占比又是怎样的。

在解读基因检测报告时，既要抓住主要矛盾，就是关键的驱动基因，同时也要抓住影响主要矛盾的合并突变的基因，了解它的性质、它的权重。对基因检测报告准确的解读应该从定性到定量，从主克隆到亚克隆，从关键的驱动基因到合并突变，这几个维度来把握，以理解肿瘤发生的原因，或者耐药的机制。

方文峰教授：患者去医院就医，在基因检测公司和panel（基因检测套餐）选择方面应该交给医生判断。

基于目前的现状，临床一线医生应该是根据自己所在医院入院的平台或检测公司，或者医院自己开展的基因检测技术去做选择。如果医院本身没有开展这些业务，可以选择与医院关联或合作的第三方检测公司。

我觉得患者很难去识别，或者去主动选择一家NGS检测公司。我也呼吁临床一线的医生，在选择基因检测机构中起到主导作用，清晰地了解市面上不同的基因检测平台和基因检测技术，尽量选择一些大的、主流的基因检测公司、进院的基因检测平台，或者医院的分子诊断科或病理科。

总结

基因检测是肺癌诊断的重要手段，其临床意义主要在于识别肺癌的驱动基因、分子分型、治疗和预后评估等。与其他基因检测技术相比，NGS可以一次性检测更多、更全面的突变位点，了解患者的个体化差异，有助于为肺癌患者提供更好的治疗选择和更精确的医疗服务，有望改善患者的生存和生活质量。

往期回顾

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材料编码CN-20240327-00003

参考文献：

[1]. Meng H, Guo X, Sun D, et al. Genomic profiling of driver gene mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Genetics, 2019, 10: 446982.