2020年7月11至12日，山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会2020年会暨继续教育培训班由山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会主办，盛邀国内、省内知名专家围绕肿瘤的精准诊断、个体化治疗等内容进行专题讲座和学术交流，对肿瘤诊疗研究前沿以及热点、难点展开热烈研讨。线下线上共计13590人观看直播。现将内容核心内容整理如下，以飨读者。
肿瘤免疫学术前沿
免疫治疗进展突飞猛进，通过调节机体本身微环境中的免疫状态抗肿瘤，一旦获益长久获益。一旦出现不良反应也显著有别于以往的治疗，较少的临床经验让处理变得棘手。虽然发生率低且多为轻度，但是，多发生在出院后，甚至停药很久之后，最初常常无症状难发现，一旦发生有的患者迅猛进展，导致忽视及时评估早期处理，错过最佳治疗时机。对于这种新兴治疗手段要不断深化学习，强调生物治理的大不同、要求毒性规范化管理。
免疫治疗全方位改变了驱动基因阴性NSCLC患者的治疗结局。但是，我们对于这种治疗背后的机制尚不完全清楚。探索生物标志物寻找有效人群依然是重点。免疫治疗单用有效率低，一旦获益持续获益，比化疗不良反应率低。困扰我们的是谁会原发耐药？谁可能超进展？哪些人群会持续获益?如何早期识别高毒性患者？免疫联合模式取得长足进步，其中双免疫联合疗效好，但是毒性增加，神经系统和心脏引起的致死率较高（43%）。汇总112项研究的数据：PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体及联合免疫治疗的致死性毒性发生率分别为0.36%、0.38%、1.08%和1.23%
如何减毒仍需进一步研究。临床实践中可能出现很多的联合模式，那么，毒性增加、程度加重、提早出现、复合毒性比例多，必须警醒致死性毒性增加。因此，注重基线评估后仍要高度重视观察早发现，及时处理，尤其致死率高的心脏毒、神经系统毒性。早发现早处理重要，鉴别诊断难但是十分重要，对于处理措施、转归、后续抗肿瘤治疗完全不同。
肺癌治疗新策略
驱动基因阳性NSCLC患者术后TKI辅助治疗有进展、有争议。对于III期术后接受TKI辅助治疗比较认可，对于Ib、II期患者极具争议，还应该进一步探索寻找获益人群。厄洛替尼+贝伐珠单抗有望成为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗方案（JO25567）[1]，与单用EGFR-TKI比较，联合贝伐珠单抗治疗初治患者的确推迟疾病进展，但是PFS2并无明显差异，生存是阴性结果HR超过1。问题是对照组在后线会采用联合治疗，从这项研究就可以看出，初治患者无论联合，还是不联合OS均比以往明显的延长，对照组进展后会有联合治疗，这就产生一个问题，早联合？晚联合？联合可以获益，虽然获益不多，但是，不联合OS不延长是肯定的。因此，用不用抗血管生成是关键。联合可以改变患者的结局，今年ASCO 大会报到探索性研究初治寡转移患者联合SBRT，PFS和OS双阳性，这种联合方式有待进一步研究确认。EGFR突变与cMET扩增虽然不多见，但是，难治，今年报到了新药双抗体小样本探索性研究有较好的抗肿瘤活性。U3-1402：一种新型HER3-靶向抗体-药物偶联物治疗多种EGFR TKI耐药，U3-1402均具有抗肿瘤活性。[2]针对BRAF V600E突变，基于II期研究突出疗效，首先推荐达拉非尼联合曲美替尼[3]。 现在临床实践中发现许多非常见驱动基因研究有待深化。
关于成立“肿瘤免疫治疗协作组”
肿瘤免疫治疗不良反应需要筛查评估、预防、早发现早处理、全程管理。因此，成立协作组让相关专业联动以期精准到位解决问题。协作组由肿瘤精准医疗医师分会主委、山东省药品监测中心专家王彩霞作组长，CSCO免疫治疗专业委员会主任委员王宝成教授作为专业顾问，特邀北京协和医院王孟昭教授作为首席专家，北京协和医院不良反应诊治小组作为专家顾问团。旨在免疫治疗规范化、个体化，毒性全程管理，以其患者最大获益。
消化道肿瘤热点难点
我国消化道疾病长期陷于发现率低而死亡率高的困境。推行消化道肿瘤筛查，实现早诊早治非常关键。近年，晚期系统性治疗免疫与靶向治疗是热点，联合治疗是方向。
对于局部晚期食管癌，通常采用新辅助同步放化疗后手术的治疗策略，预后相对较好。确诊时已发生远处转移的晚期食管癌，热点是靶向治疗，靶向药物包括抗表皮生长因子受体（EGFR）和抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）药物，如单靶点（VEGF）的贝伐珠单抗，多靶点的重组人血管内皮抑制素、安罗替尼等，抗血管生成的未来联合是方向，可联合放疗、化疗及免疫等。胃癌早期是可以治愈的，但是初诊时中晚期占绝大多数。治疗手段的增多使不能手术的局部晚期或存在寡转移胃癌的转化治疗争取可治愈机会的研究越来越多，转化成功的患者与单纯化疗比有更好的生存。转移性结直肠癌的治疗仅依靠化疗很难突破两年的生存期，近年来随着靶向治疗的应用使患者生存期突破两年。靶向药物与化疗的联用后患者的生存期可达三年甚至更久。三线治疗也有了一些新选择，优化精准选择患者很重要，免化疗理念也渐入人心，提倡检测MSI/dMMR、BRAF、Her-2等指导选择用药依然是趋势。我国新发肝癌病例和死亡病例均占全球50%以上。治疗理念发生深刻的变化多学科联合诊疗是关键。早期肝癌局部治疗有效，对于有血管侵犯的患者抗血管生成有可能转化为可切除，减少复发或转移。晚期研究方向是联合，局部治疗手段及时跟进也是有需求的。
泌尿生殖系统肿瘤治疗优化与耐药处理
在《2020肾癌NCCN指南更新解读》专题讲座中，天津医科大学肿瘤医院姚欣教授的核心观点如下：
1.局限期肾癌的治疗
一、T1a期肿瘤的消融治疗及主动监测，更加细致明确，地位提高
1、消融治疗：肿瘤小于3cm；有相对更高的复发率，需要多学科治疗
2、主动监测：肿瘤小于2cm；小于4cm主要成分为囊性的肿瘤；手术风险较高T1期肿瘤。
二、术后辅助治疗的变化
1.分期治疗更加明确
2．术后舒尼替尼辅助治疗在2019版出现，2020版推荐等级降低
3、局限性非透明细胞癌术后辅助治疗仅为随访
2.晚期肾癌的治疗
1）.中高危转移性肾癌接受舒尼替尼治疗与行姑息性肾切除手术后接受舒尼替尼治疗的效果相似
2）干扰素治疗时代减瘤手术是有意义的，而在免疫时代减瘤手术患者的获益并不明显，不再区分转移灶的多寡，按患者危险分层决定是否行减瘤性肾切除。
3）免疫检查点抑制剂走向前台，两种免疫检查点抑制剂联合或靶向联合免疫检查点抑制剂作为晚期或复发肾透明细胞癌NCCN指南一线，二线推荐，联合治疗成为主流，靶向药物仍是重要选择。
在《尿路上皮癌进展荟萃》专题讲座中，复旦大学附属肿瘤医院张盛教授的核心观点如下：
1.局限期膀胱癌辅助治疗
1）多项III期RCT证实新辅助化疗延长OS，但临床工作中病人应用较少。几乎所有RCT术后辅助化疗研究都是阴性的，但临床上广泛应用（基于专家共识类）。POUT研究对比膀胱癌术后吉西他滨+顺铂/卡铂化疗四周期与术后观察组共261病人（2012-2017年），化疗组获得DFS延长，差异显著，辅助化疗成了金标准。
2）IMvigor010研究[4]术后Atezolizumab与观察组对比，DFS为阴性结果，提示辅助免疫治疗不适合。
2.晚期的姑息治疗：序贯，联合，还是维持？
1）一线免疫加治疗：130研究[5]证实PD1+铂类为基础的一线化疗PFS略有获益，OS无改变。一线化疗+免疫并非首选。JAVELIN Bladder 100研究[6]证实一线化疗后，行PD1换药维持治疗，OS从14个月延长到21个月，结论化疗后用免疫治疗维持是首选的模式。
膀胱癌的治疗中免疫治疗要前推，但不能太靠前！
2）二线以后免疫治疗：Nivolumab被FDA批准用于治疗已接受一线含铂化疗的局部（晚期）或转移性尿路上皮癌患者，晚期和转移性膀胱癌治疗达到近20%缓解率。国产新药替雷利珠单抗，已经获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，可用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗，成为国内首个且唯一获批用于尿路上皮癌治疗的免疫肿瘤药物。
3）PD1治疗的预测因子：二线治疗时，PDL1不能作为预测因子 （keynote 045,imv211等）。新辅助治疗时，PDL1 可以 作为预测因子 （PURE-1 等II期研究，有待III期确认）
3.改变临床实践的靶向药：靶向治疗美国FDA批准了厄达替尼Balversa（erdafitinib）用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者具有FGFR3或FGFR2基因突变，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。这是FDA准予的首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法。厄达替尼（erdafitinib）的获批是基于BLC2001（NCT02365597）研究结果，治疗组客观反应率为32.2％，其中完全缓解率为2.3％，部分缓解率为29.9％。中位缓解持续时间为5.4个月。缓解者包括之前使用抗PD-L1或PD-1药物治疗无效的患者。
主任委员王彩霞教授在总结时说，日新月异的新理念、新技术、新药物的研发不断使恶性肿瘤患者生存和生活发生巨大变化，同时也对临床治疗提出新要求，规范化诊疗是患者长期高质量生存的关键因素，必须在精准、规范、全程化管理上下功夫。大会为满足临床需求安排了丰富的内容，对少见瘤种黑色素瘤、神经内分泌肿瘤的规范化诊疗也做了精心的阐述。 最后，王彩霞主委再次感谢各位与会专家的精彩授课和点评讨论，感谢同道参加继续教育培训，期待有更多的平台进行学术交流和沟通，推动肿瘤精准医疗事业的进步，让患者更长生存、高质量生活。
参考文献：
[1]Seto T et al., Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-44.
[2]Yi-Long Wu,Guangdong Provincial People's Hospital, China
[3]lanchard D, et al. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993
[4]Hussain M. IMvigor010 primary analysis [abs 5000]. https://bit.ly/2SKSAD3
[5]IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC).J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1003).
[6]2020 Jul;10(7):OF4.doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2020-049.Epub 2020 May 29.
