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创新药物的不断发展，有望改变胃癌治疗标准。
撰文 | 小驰日前，由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）――暨Best of ASCO 2023 China”已经圆满落幕。会上，来自全国各地的肿瘤专家为观众带来了国际一线科研成果，共论肿瘤治疗的现状与未来。“医学界”邀请上海阿特蒙医院周俊教授做客“名医功夫茶”，为我们分享关于胃癌免疫治疗和靶向治疗的最新研究成果及个人学术观点。
免疫治疗进军胃癌围手术期
道阻且长，行则将至
免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期胃癌的标准一线治疗方案，在全球得到推广，且适用人群广泛。虽然免疫治疗在CPS＞5的患者人群中获益更加显著，但对于CPS低表达（即5分以下）或不表达的患者人群中，免疫检查点抑制剂联合化疗仍存在一定的增效作用。近年，许多研究者开始进一步探索免疫治疗应用于胃癌围手术期治疗的疗效与安全性，在可切除或潜在可切除的局部晚期胃癌患者中开展临床试验。从本届ASCO大会上公布的几项研究结果令人“喜忧参半”。
过往在食管癌及其他瘤种中开展的临床研究显示，在化疗的基础上联合免疫治疗，能观察到肿瘤的显著退缩，分期明显下降，一项入选了ASCO 2023的口头摘要专场（Oral Abstract Session）的胃癌领域临床研究同样体现了这一点。
该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和周志伟教授共同牵头，袁庶强教授和王峰教授负责，报告题为“一项前瞻性、随机开放标签、Ⅱ期临床试验：围手术期PD-1单抗特瑞普利单抗联合SOX或XELOX化疗与SOX或XELOX单纯化疗治疗局部晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌的研究结果”。研究数据表明，对于局部晚期可切除G/GEJ 癌患者，围手术期PD-1抗体特瑞普利单抗联合化疗组中病理学完全缓解/接近完全缓解率（TRG 0/1）的比例相对与化疗组显著更高，原发病灶的病理完全缓解率（pCR）也得到了显著的提升。
“这是中国学者对于全球局部晚期胃癌治疗的一大贡献。”周俊教授指出。
但另一方面，遗憾的是，在同样于本届ASCO上公布了最新结果的ATTRACTION-5研究却未能取得阳性结果，免疫检查点抑制剂与化疗联合辅助治疗病理学Ⅲ期G/GEJ肿瘤未能进一步延长患者无复发生存。但该研究的亚组分析不乏亮点，在ⅢC期局部晚期G/GEJ癌患者及肿瘤细胞PD-L1表达≥1％的人群中，研究者观察到了术后辅助使用免疫治疗联合化疗为患者带来的显著获益，这也为未来研究提供了方向。
“胃癌在我国高发，且预后较差，因此对研究者和临床工作者的考验更加严峻。从胃癌领域的研究成果来看，推进的速度十分缓慢，在研究中，如果患者的生存期能延长两到三个月，就已经是不小的成绩了。但在将来，对胃癌围手术期免疫治疗的探索一定会朝着规模更大、人群更广的临床研究推进，如果往后Ⅲ期临床研究的结果能进一步证实其疗效，免疫治疗联合化疗将有望成为局部晚期胃癌围手术期治疗的标准治疗方案。”周俊教授指出。
Claudin 18.2靶向药再获突破，胃癌靶向治疗未来可期
在本次ASCO大会上，胃癌靶向治疗同样喜获进展。一项关于Claudin 18.2靶向药物联合化疗一线治疗Claudin 18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的研究公布结果，引起学界热议。周俊教授指出，在过去的十余年里，胃癌靶向治疗研发进度缓慢，仅有HER2、Claudin 18.2等靶点成为“明星靶点”。Claudin 18.2是一种细胞膜蛋白，正常情况下仅表达于胃粘膜上皮细胞，而在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤细胞表面高表达，因而被视为富有潜力的治疗靶点。多家药企均布局研发针对该靶点的新药。
“作用于Claudin 18.2的药物，无论是单抗类药物、CAR-T或是抗体药物偶联物（ADC），都可能造成患者恶心、呕吐，大约2/3患者可能出现这些症状，对患者的耐受性产生了一定影响。当然，这些不良反应大多为一至二级、症状较轻且可控，因此，Claudin 18.2靶向药的研发虽然遭受了这些不良反应的干扰，却仍未停止，反而不断往前推进，极具生命力。”周俊教授介绍。
在ASCO 2023上报告的研究中，SPOTLIGHT研究与GLOW研究均围绕claudin18.2靶向药的疗效与安全性进行了探索。周俊教授介绍，两项研究的受试人群、治疗方案等都存在一定差异。SPOTLIGHT研究主要针对欧美人群，其研究方案也参考欧美胃癌患者的临床实践，采用了mFOLFOX6化疗方案。而在GLOW研究全球多中心临床研究，共有来自18个国家或地区的166家医学中心参与，受试者多为亚洲患者，采用了CAPOX化疗方案。令人欣喜的是，两项研究均取得了阳性结果，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都得到了延长，疾病进展或死亡风险显著降低。周俊教授认为：“在Claudin 18.2阳性患者中，Zolbetuximab在亚洲及欧美的胃癌患者均带来了益处，取得了一个全球性的阳性结果。”
此外，周俊教授也指出，在不同的研究中，对Claudin 18.2阳性的判断标准也存在一定差异，在免疫组化检查中，膜染色的阳性细胞数占比及染色强度为主要的判断标准。“如在GLOW研究中，膜染色阳性细胞占比≥75％、染色强度中等以上，两者相结合，才能达到阳性的判断标准。”
“我们团队也参与了胃癌新药治疗的一些临床研究，包括靶向Claudin 18.2的单抗、ADC、CAR-T等，取得了不错的临床数据，当然也观察到了一些不良反应。此外，一些泛瘤种的创新疗法试验，在胃癌患者中进行尝试，取得了不错的疗效结果。”周俊教授介绍，此前其团队开展了bemarituzumab治疗FGFR2b阳性胃癌患者的Ⅱ期临床试验，并取得了良好的数据，在ctDNA与免疫组化均呈阳性的患者中，中位OS可长达25个月。在此基础上，中国Ⅲ期临床研究正式启动，目前已在招募患者。
“在胃癌患者中，HER2阳性者占比约15％，FGFR2b阳性者约30％，claudin18.2阳性可能占比50％左右。”周俊教授指出，如在临床研究中，针对这些治疗靶点的疗法能取得成功，未来将能覆盖广大胃癌患者群体，为他们带来新的希望。
精彩资讯等你来参考文献：[1] Gluz O, Nitz UA, Christgen M, et al. Efficacy of Endocrine Therapy Plus Trastuzumab and Pertuzumab vs De-escalated Chemotherapy in Patients with Hormone Receptor–Positive/ERBB2-Positive Early Breast Cancer: The Neoadjuvant WSG-TP-II Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online May 11, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0646[2]Bueno-Muiño C, Echavarría I, López-Tarruella S, et al. Assessment of a Genomic Assay in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Following Neoadjuvant Trastuzumab-Based Chemotherapy With or Without Pertuzumab. JAMA Oncol. 2023;9(6):841–846. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0187责任编辑：Sheep*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
