癌症免疫疗法已有40多年历史，可追溯到上世纪80年代末，美国和日本的研究走在国际前沿。《科学》杂志认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。
2013年12月19日《科学》杂志把肿瘤的免疫治疗评为当年“十大科技进展”之首，《科学》杂志强调，并不确定癌症免疫疗法能否最终取得成功，但其展现出的前景已足以让它登上本年度科学突破的榜首。
图1：《科学》杂志封面（图片来源于网络）
《科学》杂志新闻总编辑蒂姆·阿彭策勒说:"癌症免疫疗法有着广阔的前景，这一点不会错。到目前为止，这一利用免疫系统来攻击肿瘤的策略只对某些癌症及若干病人有效，因此重要的一点是不要夸大它会有立竿见影的益处。但许多癌症专家确信，他们正在目睹一种重要的癌症治疗新模式的诞生。"
十年过去了，科学界对于肿瘤的认识有了进一步的突破，尤其是肿瘤免疫微环境（TIME）的研究成果成为肿瘤免疫治疗的新思路！
肿瘤免疫微环境在癌症进展、逃避免疫监视和治疗反应中发挥着重要作用【1】。肿瘤免疫微环境包括肿瘤细胞、免疫细胞、细胞因子等。这些成分之间的相互作用分为抗肿瘤和促肿瘤两种，它们决定了抗肿瘤免疫的趋势。尽管免疫系统可以通过癌症-免疫循环消除肿瘤，但肿瘤似乎最终会通过塑造免疫抑制性微环境来逃避免疫监视。免疫治疗重塑了TIME，并恢复了抗肿瘤免疫细胞的肿瘤杀伤能力【2】。
近年来，为了通过刺激或恢复免疫系统的固有肿瘤抑制能力，将TIME重塑为积极的免疫微环境，从而提高抗肿瘤治疗效果，已经开发了多种精准免疫治疗策略【3】。为了充分利用免疫治疗的潜力，研究正集中在肿瘤微环境中各种免疫细胞类型的存在和功能上。已经确定了促进或抑制抗肿瘤反应的免疫细胞，并确定了它们在肺癌中的预后价值。关于这些促肿瘤和抗肿瘤免疫细胞及其作用机制的知识，有助于发现众多潜在的免疫治疗策略和干预机会【4】。
张明徽实验团队发现的v-NKT细胞，它同时具有NK细胞和CD8+T细胞的重要特征，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞，可以说是免疫系统中的特种部队，肿瘤细胞的终极杀手。这群v-NKT细胞在体内的数量非常少，且不会轻易被激活。但是一旦被活化，却能以一当百，发挥克敌制胜的作用。v-NKT细胞还可以杀灭免疫抑制细胞MDSCs，解除TIME的免疫抑制状态，为其他的免疫细胞杀灭癌细胞扫清障碍！
图2：Cancer-Immunotherapy-2020-Calendar封面图
上图显示了形成肿瘤免疫环境的适应性和先天免疫系统的多种免疫细胞类型。下图显示了癌症免疫循环的连续步骤：抗原生成→树突状细胞向T细胞呈递抗原→启动和激活针对癌症特异性抗原的效应T细胞反应→T细胞进入肿瘤部位，识别并杀死癌细胞（图片来源：Nat. Rev. Genet.）
目前，已应用在临床上的癌症免疫治疗方法主要包括癌症疫苗、免疫结合点阻断治疗、过继性细胞免疫治疗及一些新兴免疫治疗方法等。
(1) 肿瘤的特异性主动免疫治疗：主要指用肿瘤疫苗刺激机体，产生针对肿瘤特异性抗原的免疫应答，增强肿瘤相关抗原的免疫原性，以刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞。
(2)免疫结合点阻断治疗：单克隆抗体治疗肿瘤的基础研究和临床研究进展迅速，属肿瘤免疫治疗中较为成功的一种手段。目前在临床上已经上市的药物主要就是免疫检查点抑制剂，主要的作用机理就是通过免疫检测点抑制剂从而抑制肿瘤免疫的负调控机制，增强免疫细胞活力，改变肿瘤周围的免疫微环境，达到抗肿瘤、杀伤肿瘤的作用。
目前临床上用的比较多，包括PD-1(程序性死亡受体1)、PD-L1(程序性细胞死亡蛋白-1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4) 抑制剂，其中针对PD-1的有纳武单抗，帕博丽珠单抗，卡瑞利珠单抗，针对PD-L1的有阿替利珠单抗，度伐利尤单抗等，针对CTLA-4的是伊匹单抗。同时，临床针对新型的免疫检测点抑制剂进行研究，在各个癌种中以上药物都有相应的应用。
(3)肿瘤的过继细胞免疫治疗：将经处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子输给患者，以增强患者细胞免疫功能的方法。但针对癌症的免疫治疗相对较少，目前研究仍以T细胞为主，将肿瘤中被抑制的T细胞活力激发出来。应用最广泛的是NK细胞、CIK细胞、DC细胞、TIL细胞、NKT细胞，少数B细胞淋巴癌患者会使用到CAR-T细胞等。
免疫细胞治疗最重要的应用在于帮助人体提高机体免疫能力，彻底清除体内残留“僵尸”细胞和微小转移病灶。重建和提高患者自身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤病变细胞，有效防止肿瘤的复发和转移。张明徽实验团队发现的v-NKT细胞疗法，也是属于过继细胞免疫治疗。
图3：v-NKT细胞进行肿瘤治疗原理1：在肿瘤微环境中，MDSC数量增加会产生精氨酸酶、TGF-β、NO或IL-10，从而抑制抗肿瘤免疫反应【5】。
图4：v-NKT细胞进行肿瘤治疗原理2：过继回输v-NKT细胞（CD8+NKT-like cells）通过直接杀伤肿瘤细胞和杀伤携带肿瘤抗原的MDSCs，达到改善抗肿瘤微环境并消除肿瘤的效果。【5】
(4)其他：如重组细胞因子疗法、细胞因子基因治疗、细胞因子受体基因治疗等，也是较重要的肿瘤免疫治疗的途径。
肿瘤免疫治疗已经成为对抗癌症的强有力工具，肿瘤临床免疫治疗中使用免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗的治疗效果已越来越清晰，同时机体对这些免疫治疗方法比传统的化疗药物具有更高的耐受能力。当然，坚实的基础研究是肿瘤免疫治疗临床应用的关键，肿瘤免疫治疗适应症不断扩大和探索推动着临床肿瘤免疫治疗领域的飞速增长，最终实现肿瘤的持久性治疗。
参考来源：
【1】Greten TF, Schwabe R, Bardeesy N, et al. Immunology and immunotherapy of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(6):349-365. doi:10.1038/s41575-022-00741-4
【2】Lv B, Wang Y, Ma D, et al. Immunotherapy: Reshape the Tumor Immune Microenvironment. Front Immunol. 2022;13:844142. Published 2022 Jul 6. doi:10.3389/fimmu.2022.844142
【3】Bai, Rilan, and Jiuwei Cui. “Development of Immunotherapy Strategies Targeting Tumor Microenvironment Is Fiercely Ongoing.” Frontiers in immunology vol. 13 890166. 27 Jun. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.890166
【4】Lievense, Lysanne et al. “Immune Therapy.” Advances in experimental medicine and biology vol. 893 (2016): 59-90. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_4
【5】Li, Z., Y. Wu, C. Wang and M. Zhang. (2019). "Mouse CD8(+)NKT-like cells exert dual cytotoxicity against mouse tumor cells and myeloid-derived suppressor cells." Cancer Immunol Immunother 68(8): 1303-1315.
撰稿人：曹亭亭
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：赵团团
