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达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF突变NSCLC癌病例解析。

BRAF作为非小细胞肺癌（NSCLC）备受关注的靶点之一，在检出后如何选择治疗方案才能为患者带来最大获益呢？本期“少靶实战荟”和大家分享一例BRAF V600E突变的IV期右肺腺癌患者的全程诊疗经过。该病例使用含铂双药化疗初治治疗，考虑到其PD-L1高表达（80%），因此在约3个月后换用免疫联合化疗，但患者在约7个月后胸部病灶发生疾病进展（PD）。之后患者接受胸部放疗，并采取达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，获得了超过3年的无进展生存期（PFS），并且至今仍在持续获益中。该病例由郑州大学第一附属医院耿迪教授提供，并邀请郑州大学第一附属医院李醒亚教授进行点评。

病例简介

▌一、基本情况基本信息：女性，65岁。主诉：2017年11月29日因“间断咳嗽、咳痰2月余，胸闷5天”到本院就诊、住院。现病史：2017年9月出现无明显诱因咳嗽、咳痰，同年11月咳嗽、咳痰加重，伴胸闷、活动后加重。当地医院胸部CT∶右肺门占位考虑，膈内淋巴结肿大。既往史：既往糖尿病史6年，无吸烟饮酒史。ECOG评分：1分。辅助检查：2017年12月1日胸部增强CT检查：右肺门占位及胸部转移灶，考虑晚期肺癌。

图1.入院后CT检查结果PET-CT：右肺门软组织肿块代谢活跃，右肺上叶片状肺组织不张及絮状高密度影代谢稍活跃，符合肺癌伴阻塞性肺不张及炎症;纵隔及右肺门多发肿大淋巴结代谢活跃，均考虑转移；右侧胸腔少量积液。

图2.入院后PET-CT检查结果病理、基因检测：病理结果提示为低分化腺癌，基因检测结果显示患者有BRAF V600E突变，免疫组化显示PD-L1高表达（80%+）。入院诊断：1.右肺腺癌IV期，BRAF V600E突变；2.2型糖尿病。▌二、治疗经过一线治疗：化疗，PFS约3个月2017年12月1日开始培美曲塞+卡铂化疗，2018年1月27日疗效评价为增大的疾病稳定（SD），故调整治疗方案为多西他赛+卡铂化疗，2018年2月21日疗效评价为部分缓解（PR）。

图3.化疗期间CT检查结果二线治疗：化疗+免疫，PFS约7个月考虑到患者为PD-L1高表达（80%+），2018年2月21日开始给予帕博利珠单抗+培美+卡铂治疗1周期。2018年3月18日疗效评估为疾病进展（PD），考虑为假性进展，因此继续原方案免疫联合化疗1周期。2018年4月7日，疗效评价为疾病稳定（SD），继续原方案免疫联合化疗2周期。2018年5月21日疗效评价为部分缓解（PR），之后患者采用帕博利珠单抗+培美曲塞维持治疗。2018年9月16日疗效评价为PD。

图4.化疗+免疫二线治疗期间CT检查结果局部治疗：胸部病灶放疗2018年9月16日开始胸部病灶放疗，2018年11月30日疗效评价为PR。

图5.化疗+免疫维持治疗及放疗期间CT检查结果三线治疗：达拉非尼+曲美替尼，PFS＞3年患者于2019年1月自行购买达拉非尼+曲美替尼，治疗期间多次疗效评估均为SD，截至2022年2月18日已获得超过3年的PFS。而且，患者使用达拉非尼+曲美替尼期间安全性良好，未出现发热等不良反应。

图6.达拉非尼+曲美替尼治疗期间CT检查结果★ 病例点评李醒亚教授：达拉非尼+曲美替尼一线及后线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，且安全性良好随着分子检测技术的不断进步，近年来越来越多的肺癌少见靶点相继被发现。其中BRAF是近年来备受关注的少见靶点之一，在NSCLC中的发生率约为2%~4%[1-4]。BRAF V600突变作为最常见的BRAF突变类型，往往与不良生存预后相关，然而此类患者接受化疗的效果并不理想[5]。而且，虽然BRAF突变的患者PD-L1表达较高，但免疫治疗并未明显提高疗效[6]。上述病例为BRAF V600E突变的IV期右肺腺癌患者，且PD-L1高表达（80%）。其先后接受了含铂双药化疗及免疫联合化疗，但效果欠佳。其中免疫联合化疗的PFS仅为7个月左右。该病例后线治疗方案该如何选择呢？临床上存在着极大的挑战。所幸的是，随着全球注册临床研究BRF113928取得成功，为BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来了全新的精准靶向治疗选择。该研究结果[7,8]显示，不论初治还是经治的BRAF V600突变NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼联合治疗都有显著获益。在初治患者中，达拉非尼+曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。而且，达拉非尼+曲美替尼联合使用的整体安全性良好，相对于单药并没有增加3级及以上的不良反应发生率。在中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者中，达拉非尼+曲美替尼联合治疗也展现出了一致的获益。研究[9]显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的中国NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均显示出显著的临床疗效，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，中位PFS和OS尚未达到；安全性特征也与全球研究中报告的一致，未观察到新的安全性信号。此外，达拉非尼+曲美替尼在真实世界中展现出更长的生存获益。一项法国真实世界研究[10]中，一共入组来自法国14家中心的40例V600E突变NSCLC患者，其中9例患者一线使用达拉非尼+曲美替尼，31例患者后线使用达拉非尼+曲美替尼。研究结果显示，一线治疗患者的中位PFS为16.8个月，中位OS为21.8个月；后线治疗患者的中位PFS为16.8个月，中位OS为25.5个月。另一项真实世界研究[11]采用Flatiron EDM数据库，从2011年1月到2020年6月，共计入组分析了63051例患者。结果发现，达拉非尼+曲美替尼一线治疗患者的OS高达29.3个月，相比免疫联合化疗（17.7个月）延长近1年，相比免疫单药（10.9个月）及含铂双药化疗（9.7个月）更是延长超1.5年。该联合治疗方案还获得国内外指南的推荐。最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[12]推荐达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变晚期NSCLC的首选治疗方案；2022版CSCO NSCLC指南[13]中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐。由此可见，无论是在临床研究中还是真实世界研究中，对于初治和经治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均可带来长生存获益，且起效迅速，能够有效控制肿瘤进展，应作为临床上此类患者全线治疗的优选方案。上述病例的治疗过程则进一步印证了达拉非尼+曲美替尼在经治BRAF V600突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该患者采用达拉非尼+曲美替尼三线治疗，并定期进行随访，期间疗效评估均为SD，截至2022年2月已获得超过3年的PFS。而且患者使用达拉非尼+曲美替尼期间安全性良好，未出现发热等不良反应。该病例为临床使用达拉非尼+曲美替尼后线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC提供了有力的支持，具有重要的借鉴意义。更加令人欣喜的是，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的适应证已经纳入最新版国家医保目录，大幅降低了患者的经济负担，提高了用药可及性。未来期待更多患者能够从该双靶治疗方案中获益，实现长期生存。 病例点评专家简介

李醒亚 教授

郑州大学第一附属医院肿瘤二科主任

主任医师博士博士生导师

美国康州大学博士后

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委

中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

河南省卫生科技领军人才

河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员

河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员

河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

病例点评专家简介

耿迪 教授郑州大学第一附属医院肿瘤科主治医师河南省呼吸与危重症学会肺癌分会优秀会员中国抗癌协会会员中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会会员中国老年学和老年医学学会精准医疗分会会员中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会会员参与CSCO-豪森肿瘤研究基金1项、蕙兰公益-豪森药业肺癌精准医学科研专项基金1项参考文献：[1]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–1426.[2]Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998–2006.[3]Paik PK,et al.J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.[4]Davies H,et al.Nature 2002;417:949–954.[5]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–26[6]J Mazieres et al.Ann Oncol.2019 Aug 1;30(8):1321-1328;[7]Planchard D,et al.J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.[8]Planchard D.et al,Lancet Oncol 2017;18:1307–16.[9]Fan Yun,et al.EP08.02-052.WCLC 2022.[10]Jean Bernard Auliac,Cancers 2020,12(12),3608[11]Melosky B,et al.2021 ESMO 1260P.[12]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.[13]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2022).项目码TML0005732；项目失效日2024-07-09*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点