非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中约占80%～85%[1]，绝大多数患者确诊时已属晚期[2]。尽管免疫治疗和靶向治疗改善了晚期NSCLC的预后，但疾病进展仍不可避免。就晚期NSCLC二线及后线治疗而言，目前治疗方案的临床获益有限且往往有较大的耐受性问题，因此亟需更为有效、安全性更好的治疗选择，以延长患者生存获益和改善生活质量[2]。

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种新型的靶向滋养细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC），由人源化的抗TROP2免疫球蛋白G1单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的、具有肿瘤选择性的、基于四肽的可裂解连接子偶联而成[2]。之前，TROPION-PanTumor01研究的NSCLC队列数据已多次在各大国际学术会议如美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行结果更新，研究结果显示，Dato-DXd治疗晚期NSCLC可带来有前景的疗效获益。

图1. Dato-DXd结构示意图

近日，国际肿瘤著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，影响因子50.717）发表了TROPION-PanTumor01研究NSCLC队列的更新结果全文，进一步证实了Dato-DXd在经治晚期NSCLC患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性[2]。

TROPION-PanTumor01研究：Dato-DXd用于经治晚期NSCLC安全性可控、疗效显著

TROPION-PanTumor01是一项在实体瘤（包括晚期NSCLC）患者中，评估Dato-DXd治疗安全性、耐受性和抗肿瘤活性的多中心、开放标签、Ⅰ期、两阶段（剂量递增和剂量扩展）、首次人体研究。

图2. TROPION-PanTumor01 NSCLC队列的研究设计

在NSCLC队列，纳入了年龄≥18岁（美国）或≥20岁（日本）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况（PS）评分0~1分、经标准治疗后复发/进展（或没有标准治疗可用）的晚期/转移性NSCLC有或无可靶向基因组改变（AGA）的患者。在剂量递增阶段，患者接受0.27~10 mg/kg Dato-DXd，每三周一次（Q3W）；在剂量扩展阶段，患者接受4、6或8 mg/kg Dato-DXd Q3W。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、生存和药代动力学。

在跨研究阶段接受Dato-DXd 4~8 mg/kg的患者中，基线时有54%~64%的患者既往接受了≥3线治疗，20%~24%患者既往接受了≥5线治疗，76%~88%患者既往接受过免疫治疗，96%~98%患者既往接受过基于铂类化疗；30例携带EGFR突变（15例为19号外显子缺失，12例为T790M突变，3例为20号外显子插入），3例携带ALK融合，1例携带ROS1融合，1例携带RET融合（表1）。在35例AGA患者中，共有69%既往接受过奥希替尼治疗。

表1. NSCLC队列跨研究阶段接受4-8mg/kg患者的基线特征

更新结果显示，210例患者接受了Dato-DXd治疗。其中，180例在剂量递增阶段及剂量扩展阶段接受了Dato-DXd 4~8 mg/kg Q3W（4 mg/kg，50例；6 mg/kg，50例；8 mg/kg，80例）。接受4、6和8 mg/kg患者的中位研究持续时间分别为15.9个月、13.3个月和20.6个月，中位暴露时间分别为4.1个月、3.5个月和3.3个月[2]。

Dato-DXd 4、6、8 mg/kg剂量均显示了抗肿瘤活性（表3和图3）。接受Dato-DXd 4、6、8 mg/kg患者的确认ORR分别为22%、26%、23.8%，疾病控制率（DCR）分别为76.0%、70.0%、78.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为12.7个月、10.5个月、9.6个月，中位无进展生存（PFS）分别为4.3个月、6.9个月、5.2个月，中位总生存（OS）分别为12.9个月、11.4个月、10.5个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答。

本次分析也显示，与4或8 mg/kg剂量组相比，6 mg/kg剂量组的疗效更好或与之相当[2]。6 mg/kg Q3W用于进一步研究或探索的推荐剂量。

表2. NSCLC队列疗效

图3. NSCLC队列的Dato-DXd抗肿瘤活性。（A）根据RECIST 1.1，靶病变直径总和相对于基线的最大百分比变化，Dato-DXd 4、6或8 mg/kg以不同颜色条形图表示；（B）Dato-DXd 6 mg/kg剂量组患者靶病变大小随时间变化的情况，有应答者和无应答者用不同颜色的线形图表示。

图4. 在NSCLC队列中接受Dato-DXd 6mg/kg患者的Kaplan-Meier生存曲线。（A）盲态独立中心审查评估的无进展生存（PFS）；（B）总生存（OS）。

Dato-DXd治疗的最大耐受剂量为8 mg/kg Q3W，相比之下，6 mg/kg剂量表现出了更好的耐受性。最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为恶心、口腔炎和脱发（表4）。最常见的≥3级TEAE为肺炎、贫血和淋巴细胞计数减少。

值得注意的是，目前晚期NSCLC的二线或后线标准治疗（SOC）即多西他赛联合或不联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，与较高的中性粒细胞减少症（14%~67%）、发热性中性粒细胞减少症（2%~16%）、腹泻（2%~42%）、TRAE导致死亡（0%~16%）发生率相关。然而，Dato-DXd治疗的血液学毒性轻微，任何级别中性粒细胞计数减少（包括中性粒细胞减少症）的发生率为5.6%，且大多数中性粒细胞减少症为1或2级，没有≥4级的中性粒细胞减少症或任何级别的发热性中性粒细胞减少症；腹泻率低（Dato-DXd 4 mg/kg组为10.0%，6 mg/kg组为18.0%，8 mg/kg组为18.8%），且无≥3级腹泻[2]。

表3. 发生率≥15%的TEAE及间质性肺疾病（ILD）发生情况

鉴于Dato-DXd的独特ADC特征及其在晚期NSCLC中展现的良好治疗效果，支持进一步研究Dato-DXd用于NSCLC的效果。在针对晚期NSCLC开展的Ⅲ期研究中，TROPION-Lung01旨在评估Dato-DXd单药用于经治晚期NSCLC有或无AGA患者的效果，结果即将在学术大会上公布，非常令人期待；另外，还包括针对晚期一线TROPION-Lung08（在PD-L1≥50%人群中使用Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗）、TROPION-Lung07（在PD-L1<50%人群中使用Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比博利珠单抗＋铂类化疗）和AVANZAR（Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗），其结果同样值得期待。

王哲海教授点评

ADC有“魔法子弹”的美誉，其将靶向治疗的精准性和化疗药物的强效毒性作用“集于一身”，是晚期NSCLC领域的重大突破。

ADC药物Dato-DXd的TROPION-PanTumor01全文公布，则为晚期经治NSCLC患者带来了新的潜在治疗选择。与现有晚期NSCLC二线SOC的研究相比，TROPION-PanTumor01研究中NSCLC队列的患者接受的既往治疗线数更多（>50%的患者接受过≥三线治疗，21.7%的患者接受过≥五线治疗)，且不论是否有驱动基因改变， Dato-DXd均展现了很好的疗效。其中Dato-DXd 6mg/kg治疗的ORR为26%，DCR为70.0%，中位DOR为10.5个月，中位PFS为6.9个月，且安全性可耐受[2]，这非常令人振奋，为后续进一步研究和探索奠定了基础。

据悉，针对晚期2L+治疗的Ⅲ期注册研究TROPION-Lung01研究旨在评估比较Dato-DXd 6 mg/kg与多西他赛治疗经治晚期或转移性NSCLC（有或无AGA）患者的效果，已经公布了主要研究终点之一PFS达到了阳性结果，详细数据将在近期国际大会上公布，有望成为肺癌领域首个报道关键研究结果的TROP2-ADC药物Ⅲ期临床试验，为晚期NSCLC患者提供一种全新的有效治疗选择，我们拭目以待！

王哲海 教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸科，副院长、主任医师；

中国临床肿瘤学会常务理事；

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员；

中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员；

中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员；

中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员；

山东抗癌协会常务理事；

山东省癌症中心副主任；

山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

参考文献：

[1] 原发性肺癌诊疗指南（2022 年版）.

[2]Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01[J]. J Clin Oncol. Published online June 16, 2023.