一六四八年，当大西军正在攻入云贵时，校场之变便由孙可望亲自操刀。孙可望下令，各队于4月1日在校场集中接受阅兵式。当日，升帅旗的时候，旗鼓官照着前人的做法，并没有什么不妥。但孙可望抓住机会，勃然大怒，把李定国骂了个狗血淋头。刘文秀连忙站出来打圆场：“这是西府不小心犯下的错误，还请大哥见谅。”

李定国本来一头雾水，后来才知道这是孙可望故意刁难他的，于是反驳道：“咱们还算哥们吗？”孙可望蛮不讲理，一口咬定升帅旗错了，要将李定国打得落花流水。李定国在大庭广众之下，勃然大怒。大西军的几个将军不得不出面打圆场，让李定国忍气吞声，道：“否则，一旦撕破脸皮，我们就会四分五裂，被人趁虚而入。”为了整个局面，李定国只能忍气吞声，接受了孙可望的五十军仗的责罚。后来，孙可望假装和李定国拥抱，痛哭流涕，假意惺惺的说，这是要让大西军听他的指挥，李定国只能忍气吞声。

 在李定国和刘文秀带兵抗击清朝的时候，孙可望在贵阳就开始蠢蠢欲动，想要取代永历帝。孙可望设计了一出戏码，杀害了永历帝的十八位忠诚大臣。永历王朝已经完全变成了一个空壳子，空有其表。永历帝在这种情况下，请求李定国帮忙。李定国在剿杀孔有德的时候，曾经对自己的属下说：“曹操和司马懿都是能征善战的人，他们都是经历过无数次战争的人，他们都是战胜了敌人，帮助了弱小的君主，他们要青史留名，易如反掌。可他们却因为一时的失误，而妄图夺权，简直就是拿钱去买命，被后人诟病，得不偿失。”永历帝也看出来了，此人确实是个有情有义的人。

一六五六年，李定国从前线归来,与永历帝第一次君臣会面。

后来李定国又向永历帝请求，将皇帝迁往云南的昆明。孙可望一怒之下，两人最终翻脸。一六五七年，孙可望自贵阳起，集结十四万大军，向云南讨要永历帝。李定国和刘文秀在昆明城中，仅余抵抗清军余部，不足三万人。

孙可望这些年来嚣张霸道，得势不饶人，他麾下原本的大西军将领，也没有一个愿意为他卖命，在战场上纷纷投靠。李定国原本因为人数上的劣势，而陷入绝境的他，竟然以一己之力，取得了胜利。孙可望在众叛亲弃之下，竟然带着残存的十几名部属，跑到武冈的清军中，去投奔了多年的仇敌，有着杀父之仇的清廷。李定国在湘抗击清朝的第一战中，就是在这个位置上打赢的。

孙可望归降后，向清朝报告了三个省份的情况，使得永历王朝更加危险。一六五七年2月，清王朝先后三次向南方进发。李定国连续两次攻入广东未果，随后与孙可望的军队发生了内讧，身心俱疲。剩下的三个省份的军队，根本不可能抵挡得住清军的进攻，清军南路受地方首领指点，向安龙进犯。李定国得到消息后，亲自率领三万大军前来接应。李定国本来还能稳操胜券，可就在这时，一场大火突然爆发，狂风大作，席卷了整个战场，将火海吞没。天不佑他。李定国不得不退，以焚桥挡住去路，逃了出去。经此一役，李定国麾下的精英近乎全军覆没，剩下的只有寥寥数人，身后二三十万军民的家眷，更是被清兵屠戮一空。三支军队终于汇合于曲靖，并攻入昆明。永历帝再次被流亡，最后逃往缅甸。

永历帝落荒而逃的时候，李定国还在抵抗军队。一六五九年，李定国率军于磨盘山下休养生息。他本来是想利用这里的地形，布置奇兵，埋下地雷，乘着清军大意，将吴三桂的人马一网打尽。奈何李定国的部属兵马造反，向吴三桂透露了真相。吴三桂惊出了一声冷汗，命大军不进，纷纷下马，四处搜索埋伏在附近的敌人。李定国的如意算盘落空，原本的计划也被彻底破坏，双方迅速厮杀在了一处。虽然南明军队奋勇杀敌，但依旧落入了下风，满山遍野都是血迹，李定国想要力挽狂澜，几乎是不可能的事情。李定国为避免暴露永历帝的位置，故意从另外一条路线撤退，并偶尔和清兵交手，以一种极为顽强的姿态，进行了三年的游击作战。

这段时间里，李定国屡次上奏永历帝，但是都没有得到他的消息。他并不清楚，永历帝已经落入缅王手中，生命垂危。吴三桂的军队到达缅甸边界，扬言要横渡长江，屠尽全州，缅国国王害怕了，就把永历帝献给了他。当时，他的周围，只有三两个宫女，一个瘸腿的护卫。

 一六六二年，吴三桂向清朝上书，要求将永历皇帝就地正法，并将其置于云南。为了讨好清朝，吴三桂还想把12岁的永历帝和他的儿子一起砍掉脑袋。倒是随吴三桂出战的两名满族将军，看不下去了，便说，永历当年也是一国之主，就让他有个全尸罢。4月15日，吴三桂一箭射死了朱由榔，结束了他将近20年的亡命天涯。这是反抗清朝的最后一杆大旗，在一声巨响中倒下了。过了几天，李定国得到这个消息，怀着对国家的仇恨还没报完的悲愤，跟随明朝离开了这个世界。