刘实验室的金黄色葡萄球菌培养物。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学院
加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了金黄色葡萄球菌逃避免疫反应的关键机制，该机制导致大量疫苗试验失败。
这种细菌会引发一种名为 IL-10 的蛋白质的过度生产，而这种蛋白质会抑制关键的免疫细胞。通过阻断 IL-10 或增强另一种名为 IL-17A 的免疫蛋白质，研究人员发现，以前无效的疫苗可以发挥作用，这为针对金黄色葡萄球菌和类似感染的新疗法带来了希望。
金黄色葡萄球菌及其对公共卫生的影响金黄色葡萄球菌( S. aureus ) 是皮肤和软组织感染的主要原因，有时会升级为危及生命的疾病，如败血症和中毒性休克综合征。由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的增加，其对公共卫生的危害加剧。据《柳叶刀》报道，2019 年，金黄色葡萄球菌与全球 100 多万人死亡有关。
加州大学圣地亚哥分校医学院和圣地亚哥拉迪儿童医院儿科传染病科主任兼教授乔治刘医学博士说：“这是一种急需控制的病原体，因为它不仅在美国，而且在全世界都造成了大量发病率和死亡率。”
刘实验室的 Irshad Hajam 和 Chih-Ming Tsai。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学院
开发金黄色葡萄球菌疫苗的挑战然而，尽管在小鼠模型中效果良好，但迄今为止约有 30 项临床试验未能产生有效的金黄色葡萄球菌人类疫苗。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经确定了这些失败的一个关键原因，表明可能可以修改疫苗以使其在人类身上发挥作用。在 2024 年 12 月 16 日发表在《临床研究杂志》（JCI）上的一项研究中，他们报告说，金黄色葡萄球菌会诱导 B 细胞中一种名为白细胞介素 10 (IL-10) 的蛋白质过量，导致抗体失活，使其无法杀死金黄色葡萄球菌。
在刘实验室中对金黄色葡萄球菌进行培养。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学部
发现 IL-10 在疫苗失败中的作用在同一天发表在《自然通讯》杂志上的一项相关研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员还发现，针对金黄色葡萄球菌产生的过多的 IL-10会抑制辅助性 T 细胞对抗病原体的能力。
刘教授说，金黄色葡萄球菌与人类有着悠久的历史。“一种细菌要想在我们的鼻子和肠道中生存，就需要发展出一种有效抑制免疫反应的策略才能生存下来。”
Irshad Hajam 和 Chih-Ming Tsai 从冰箱中取出金黄色葡萄球菌。图源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学部
在婴儿时期，我们大多数人都会感染金黄色葡萄球菌，这种细菌会顺着我们的鼻腔进入人体。在大多数情况下，它不会对我们造成伤害。但刘实验室助理项目科学家蔡志明博士于 2022 年领导的一项先前研究表明，这种早期接触会欺骗我们的免疫细胞，使其产生无法有效防御金黄色葡萄球菌的改良抗体。更重要的是，细菌会保留那些非保护性抗体的“记忆”，这些抗体可以在以后的感染中恢复。
蔡博士说，这就是为什么疫苗候选物在以前没有接触过这种病原体的小鼠身上效果很好，却无法保护人类免受金黄色葡萄球菌的再次感染。然而，当研究人员在接种疫苗之前让小鼠接触人类金黄色葡萄球菌抗体以复制我们早期接触这种细菌的经历时，疫苗不再起作用。
Irshad Hajam、George Liu 和 Chih-Ming Tsai 在实验室。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学部
疫苗试验中的抗体灭活研究在JCI 的研究中，Tsai、Liu 和他们的团队试图了解是什么导致金黄色葡萄球菌抗体在接种疫苗后无法对抗病原体。研究人员让小鼠接触金黄色葡萄球菌，然后给它们接种铁表面决定簇 B (IsdB) 疫苗，此前已证明该疫苗可使未感染该细菌的小鼠对金黄色葡萄球菌产生免疫力。
研究小组发现，B 细胞（产生抗体的白细胞）在第二次受到金黄色葡萄球菌攻击时会分泌大量的 IL-10。在 B 细胞中，IL-10 会指导酶将一种名为唾液酸的糖添加到抗体的 Fc 区（该区域负责产生适当的免疫反应）。由于糖大量存在，B 细胞产生的抗体的抗葡萄球菌活性被中和，使其无法杀死病原体。
Tsai 表示：“IL-10 帮助制造大量这种糖类，从而关闭我们的免疫系统。”然而，研究人员还发现，在免疫时阻断 IL-10 可恢复疫苗效力。“之前不起作用的疫苗现在在小鼠身上发挥了完美的作用，”他补充道。
Chih-Ming Tsai 和 Irshad Hajam 正在培养金黄色葡萄球菌。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学部
T 细胞反应和潜在的疫苗改进JCI 的研究重点是 IL-10 在 B 细胞中的作用，而《自然通讯》杂志的论文由第一作者、刘实验室的助理项目科学家 Irshad A. Hajam 博士领导，研究了金黄色葡萄球菌如何与 CD4+ T 淋巴细胞（也称为辅助 T 细胞）相互作用。这些白细胞可以检测感染并激活其他免疫细胞来攻击和杀死病原体。
研究人员发现，与 B 细胞一样，在先前接触过金黄色葡萄球菌并随后接种疫苗的小鼠中，辅助性 T 细胞也会在感染金黄色葡萄球菌时分泌过多的 IL-10 。
Irshad Hajam 检查金黄色葡萄球菌培养物。图片来源：Kyle Dykes/加州大学圣地亚哥分校健康科学部
IL-10 会抑制辅助 T 细胞产生白细胞介素 17 (IL-17A) 的能力，IL-17A 是一种对抗金黄色葡萄球菌感染特别有效的细胞因子。但通过阻断 IL-10 或添加一种名为 CAF01 的物质（已知该物质可通过增加 T 细胞对微生物感染的反应来增强疫苗效力），研究人员能够恢复 IL-17A 水平。
“在接种疫苗时添加 CAF01 有助于将无效的 IsdB 疫苗转变为对暴露于金黄色葡萄球菌的小鼠有效的疫苗，”Hajam 说：“令人惊讶的是，它也对其他几种失败的金黄色葡萄球菌疫苗有效。”
这两项研究的结果对人类金黄色葡萄球菌疫苗的开发来说可能是个好消息。刘教授说，通过在接种疫苗期间阻断 IL-10 或增强 IL-17A，可能使已经开发但失败的金黄色葡萄球菌疫苗有效。他补充说，包括艰难梭菌和疟疾在内的许多其他微生物产生的 IL-10 可能是有希望的疫苗在人体临床试验中失败的原因，这表明阻断细胞因子也可以恢复其功效。
JCI 研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校医学院的 Irshad A. Hajam、JR Caldera、Biswa Choudhury、Cesia Gonzalez、Xin Du、Brian Lin、Haining Li、Ty'Tianna Clark、Fatemeh Askarian、Igor Wierzbicki、Emi Suzuki、Conrad J. Douglas、David J. Gonzalez、Victor Nizet 和 Nathan E. Lewis；圣地亚哥州立大学的 Angelica M. Riestra；以及奥古斯塔大学的 Austin WT Chiang。
JCI 研究部分资金来自美国国立卫生研究院（拨款 R01AI127406、R01AI144694、R01AI181321、R01AI179098 和 R35 GM119850）和诺和诺德基金会（NNF20SA0066621）。
《自然通讯》研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校医学院的 Chih-Ming Tsai、Cesia Gonzalez、Juan Raphael Caldera、María Lázaro Díez、Xin Du、April Aralar、Brian Lin 和 William Duong。
《自然通讯》研究部分由美国国立卫生研究院资助（拨款编号 R01AI127406、R01AI179098、R01AI181321 和 RO1AI144694）。
披露：Hajam 和 Liu 已提交使用疫苗佐剂介导有效 IL-17 型免疫的专利申请；所有其他作者均声明不存在利益冲突。
参考文献：
2024 年 12 月 16 日，《临床研究杂志》。DOI：10.1172/JCI179563
2024 年 12 月 16 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-54644-w
来源：加州大学圣地亚哥分校
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