图中显示，大脑的免疫细胞或小胶质细胞（浅蓝色/紫色）与淀粉样斑块（红色）相互作用——淀粉样斑块是与阿尔茨海默病有关的有害蛋白质团块。该图突出了小胶质细胞在监测大脑健康和清除碎片方面的作用。图片来源：Jason Drees/亚利桑那州立大学

研究人员发现肠道慢性巨细胞病毒感染与某些人的阿尔茨海默病之间存在联系。

该病毒可能会激活大脑中的免疫反应，导致阿尔茨海默病的病理，包括淀粉样蛋白和 tau 蛋白的产生。

亚利桑那州立大学和班纳阿尔茨海默病研究所的研究人员及其合作者发现了一种常见病毒引起的慢性肠道感染与某些人患上阿尔茨海默病之间的潜在联系。

这种病毒被称为巨细胞病毒 (HCMV)，属于疱疹病毒家族，通常在生命早期通过接触病毒活跃时的体液而感染。虽然大多数人接触过 HCMV，但它通常处于潜伏状态，不属于性传播感染。

然而，新研究表明，在某些人中，HCMV 可能在肠道中保持活性，并通过迷走神经（连接肠道和大脑的重要通讯通路）传播到大脑。一旦进入大脑，病毒可能会破坏免疫系统并引发与阿尔茨海默病相关的变化。

如果研究人员的假设得到证实，他们或许能够评估现有的抗病毒药物是否可以治疗或预防这种形式的阿尔茨海默病。他们目前正在开发一种血液检测方法，以识别患有活动性 HCMV 感染的人以及哪些人可能从抗病毒药物中受益。

“我们认为我们发现了一种生物学上独特的阿尔茨海默病亚型，可能影响 25% 至 45% 的阿尔茨海默病患者，”Ben Readhead 博士说，他是这项研究的共同第一作者，也是亚利桑那州立大学生物设计研究所 ASU-Banner 神经退行性疾病研究中心的研究副教授。“这种阿尔茨海默病亚型包括标志性的淀粉样斑块和 tau 缠结（用于诊断的微观大脑异常），并且具有大脑中病毒、抗体和免疫细胞的独特生物学特征。”

Ben Readhead 博士是亚利桑那州立大学生物设计研究所 ASU-Banner 神经退行性疾病研究中心的研究副教授。图片来源：亚利桑那州立大学

该研究结果昨日发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。来自亚利桑那州立大学、班纳阿尔茨海默病研究所、班纳太阳健康研究所和转化基因组学研究所 (TGen) 的研究人员领导了这项合作，其中包括来自麻省大学陈医学院、系统生物学研究所、拉什大学医学中心、西奈山伊坎医学院和其他机构的研究人员。

研究小组认为，一些接触 HCMV 的人会患上慢性肠道感染。病毒随后进入血液或通过迷走神经传播到大脑。在那里，它被大脑的免疫细胞（称为小胶质细胞）识别，从而启动一种名为 CD83 的特定基因的表达。这种病毒可能导致阿尔茨海默病发展过程中的生物学变化。

小胶质细胞，即大脑的免疫细胞，在应对感染时被激活。虽然最初具有保护作用，但小胶质细胞活动的持续增加可能会导致慢性炎症和神经元损伤，这与包括阿尔茨海默氏症在内的神经退行性疾病的进展有关。

在今年早些时候发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究人员发现，患有阿尔茨海默病的研究参与者的死后大脑比未患阿尔茨海默病的人更有可能含有特定的 CD83(+) 小胶质细胞。在探索发生这种情况的原因时，他们在这些受试者的肠道中发现了一种抗体——这与感染可能导致这种形式的阿尔茨海默病的可能性相一致。

在最新的研究中，研究人员试图了解是什么原因导致了肠道抗体的产生。研究小组检查了这些个体的脊髓液，发现这些抗体是针对 HCMV 的。这促使他们寻找这些受试者肠道和脑组织中 HCMV 感染的证据——他们找到了证据。

他们还在同一受试者的迷走神经内发现了 HCMV，这提出了病毒通过这种方式传播到大脑的可能性。研究人员与拉什大学合作，能够在独立的阿尔茨海默病患者群体中重现细胞巨化病毒感染与 CD83(+) 小胶质细胞之间的关联。

为了进一步研究这种病毒的影响，研究小组随后利用人类脑细胞模型来证明病毒能够诱导与这种特定形式的阿尔茨海默病相关的分子变化。接触病毒确实会增加淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的产生，并导致神经元退化和死亡。

HCMV 可感染所有年龄段的人。在大多数健康个体中，感染不会出现症状，但可能表现为轻微的流感样疾病。大约 80% 的人在 80 岁之前会出现抗体迹象。尽管如此，研究人员仅在部分个体中检测到肠道 HCMV，这种感染似乎是病毒存在于大脑中的相关因素。因此，研究人员指出，几乎每个人都会接触 HCMV，因此不应引起担忧。

尽管研究人员早在 100 多年前就提出有害病毒或微生物可能导致阿尔茨海默病，但没有任何单一病原体始终与该病有关。

研究人员表示，这两项研究说明了感染可能对大脑健康和神经退化产生广泛影响。然而，他们补充说，需要进行独立研究来检验他们的发现和由此得出的假设。

NOMIS 基金会、Banner 阿尔茨海默病基金会、美国国立卫生研究院和亚利桑那州阿尔茨海默病联盟为这项研究提供了支持。亚利桑那州独特的生物库，尤其是 Banner Sun Health 研究所的大脑和遗体捐赠计划，提供了组织样本和资源，包括结肠、迷走神经、大脑和脊髓液。拉什大学领导的宗教秩序研究和记忆与衰老研究提供了额外的大脑样本和数据。这使得研究人员能够进行更细致的研究，突出阿尔茨海默病的系统性而非纯粹的神经性根源。

“对于我们来说，获得来自同一个体的不同组织至关重要。这使我们能够将研究结果拼凑在一起。据我所知，亚利桑那州是唯一可以进行此类研究的地方，我们非常感谢 Banner Health 大脑和遗体捐赠计划的支持。”Readhead 说道，他也是该中心的 Edson 痴呆症研究教授。

“我们非常感谢我们的研究参与者、同事和支持者，他们给了我们机会以我们独自无法做到的方式推进这项研究，”班纳阿尔茨海默病研究所执行董事兼这项研究的资深作者 Eric Reiman 博士说：“我们很高兴有机会让研究人员以对阿尔茨海默病的研究、亚型、治疗和预防产生影响的方式测试我们的研究结果。”

最近的研究结果提出了一个重要问题：抗病毒药物是否能帮助治疗患有慢性 HCMV 感染的阿尔茨海默病患者？

研究人员目前正在研究一种血液检测方法，以识别患有这种慢性肠道 HCMV 感染的个体。他们希望将其与新兴的阿尔茨海默氏症血液检测方法结合使用，以评估现有的抗病毒药物是否可用于治疗或预防这种形式的阿尔茨海默氏症。

参与这项研究的研究机构，发表在《阿尔茨海默氏症和痴呆症》杂志上：亚利桑那州立大学生物设计研究所的亚利桑那州立大学-班纳神经退行性疾病研究中心、威尔康奈尔医学院、伊坎医学院、马萨诸塞大学陈医学院、转化基因组学研究所、系统生物学研究所、Serimmune, Inc、拉什大学医学中心、班纳太阳健康研究所以及班纳阿尔茨海默氏症研究所。

参考文献：“阿尔茨海默病相关的 CD83(+) 小胶质细胞与肠道、迷走神经和大脑中免疫球蛋白 G4 和人类巨细胞病毒增加有关”，2024 年 12 月 19 日，阿尔茨海默病和痴呆症。DOI：10.1002/alz.14401

来源：亚利桑那州立大学

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