“外转录组”指纹的艺术概念。图片来源：Queralt Tolosa/Centro de Regulación Genómica
只需几个小时，便携式扫描仪就能以近乎完美的精度识别变化。
不同类型的癌症具有不同的分子“指纹”，这些指纹可以在疾病早期阶段以惊人的准确度识别。根据昨日发表在《分子细胞》上的一项研究，小型便携式扫描仪可以在短短几个小时内检测到这些指纹。
巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的研究人员取得了这一突破，为非侵入性诊断测试铺平了道路，这种测试可以比现有方法更快、更早地识别各种类型的癌症。
这项研究以核糖体（细胞的蛋白质工厂）为中心。几十年来，人们一直认为核糖体在整个人体中都具有相同的蓝图。然而，研究人员发现了一个隐藏的复杂性层面——微小的化学修饰在不同的组织、发育阶段和疾病之间有所不同。
“我们的核糖体并不完全相同。它们专攻不同的组织，并带有反映我们体内发生情况的独特特征，”ICREA 研究教授、这项研究的主要作者、CRG 研究员 Eva Novoa 说道：“这些细微的差异可以告诉我们很多有关健康和疾病的信息。”
核糖体由蛋白质和一种称为核糖体 RNA (rRNA) 的特殊RNA分子组成。rRNA 分子是化学修饰的目标，会影响核糖体的功能。“95% 的人类 RNA 是核糖体 RNA。它们在我们的细胞中非常普遍。”Novoa 博士补充道。
识别组织特异性指纹研究人员在人类和小鼠大脑、心脏、肝脏和睾丸等多种不同组织的 rRNA 中寻找各种类型的化学修饰。他们发现，每种组织都有独特的 rRNA 修饰模式，他们称之为“表观转录组指纹”。
“核糖体上的指纹告诉我们细胞来自哪里，”这项研究的第一作者 Ivan Milenkovic 博士说：“这就像每个组织都在标签上留下了自己的地址，以防其细胞最终被遗失和找到。”
研究小组在癌症患者的病变组织样本中发现了不同的指纹组，尤其是肺癌和睾丸癌。“癌细胞‘低修饰’，这意味着它们不断失去一些化学标记，”Milenkovic 博士说：“我们认为这可能是一个强大的生物标记，”他补充道。
该研究更深入地研究了肺癌。研究人员从 20 名 I 期或 II 期肺癌患者身上获取了正常和患病组织，并证实癌细胞中的 rRNA 修饰不足。他们利用这些数据训练了一种算法，该算法可以仅根据这种独特分子指纹的数据对样本进行分类。
该测试在区分肺癌和健康组织方面实现了近乎完美的准确度。“大多数肺癌直到晚期才被诊断出来。在这里，我们可以比平时更早地发现它，这有一天可以帮助患者赢得宝贵的时间。”Milenkovic 博士指出。
纳米孔测序技术取得突破这项研究之所以能够成功，要归功于一种名为纳米孔直接 RNA 测序的新技术，该技术可以直接分析 rRNA 分子及其所有修饰。“它让我们能够在自然环境中看到这些修饰的本来面目。”Novoa 博士说。
在纳米孔测序出现之前，传统技术会以某种方式处理 RNA 分子，以便在研究人员研究之前去除其化学修饰。
“科学家通常会删除核糖体 RNA，因为他们认为这是多余的信息，会妨碍我们的实验。几年后，我们把这些数据从垃圾场中取出，并将其变成了金矿，尤其是当获取有关化学修饰的信息时。这是一个令人难以置信的转变。”Novoa 博士说。
纳米孔测序的优势在于它依赖于小型、便携的测序设备，这种设备可以放在手掌中。研究人员可以将生物样本放入机器中，机器会实时捕获和扫描 RNA 分子。
这项研究仅通过扫描从组织样本中获得的 250 个 RNA 分子就能区分癌细胞和正常细胞。这只是典型纳米孔测序设备能力的一小部分。“开发一种快速、高精度的检测方法是可行的，只需使用最少量的组织即可找到癌症的核糖体指纹。”Novoa 博士说。
迈向非侵入性诊断从长远来看，研究人员希望创建一种诊断方法，通过血液中的循环 RNA 检测出癌症的痕迹。这种方法创伤性较小，因为它只需要血液样本，而不需要从患者身上采集组织样本。
该研究的作者警告说，在该方法能够用于临床之前，还需要做更多的工作。“我们只是触及了表面，”Milenkovic 博士说：“我们需要更大规模的研究来验证这些生物标记在不同人群和癌症类型中的作用。”
尚待探索的一个大问题是，为什么这些修饰首先会在癌症中发生变化。如果 rRNA 修饰有助于细胞产生促进不受控制的生长和存活的蛋白质，研究人员就可以确定负责添加或去除修饰的机制，从而可能带来逆转有害变化的新方法。
“我们正在缓慢但稳步地解开这种复杂性，”Novoa 博士总结道：“我们开始理解细胞语言只是时间问题。”
参考文献：“表观 rRNA 指纹识别揭示了组织来源和肿瘤特异性特征”，作者：Ivan Milenkovic、Sonia Cruciani、Laia Llovera、Morghan C. Lucas、Rebeca Medina、Cornelius Pauli、Daniel Heid、Thomas Muley、Marc A. Schneider， Laura V. Klotz、Michael Allgäuer、Ruben Lattuca、Denis LJ Lafontaine、 Carsten Müller-Tidow 和 Eva Maria Novoa，2024 年 12 月 10 日，《分子细胞》。DOI：10.1016/j.molcel.2024.11.014
来源：巴塞罗那基因组调控中心
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