研究人员发现，诺如病毒在人体细胞内构建特殊隔室以帮助其繁殖。这一发现可能带来新的抗病毒治疗方法。
科学家发现了人类诺如病毒如何在细胞内创建特殊的隔间来帮助其繁殖和传播。
这些液体状结构充当病毒制造中心，为开发抗病毒药物提供了新目标。了解这一过程可以更好地治疗这种病毒，这种病毒每年导致数百万人患病。
发现诺如病毒复制中心人类诺如病毒是一种正链RNA病毒，是全球病毒性胃肠炎的主要病因，每年约有 6.85 亿人感染，约 21.2 万人死亡。尽管诺如病毒影响全球，但目前尚无针对该病毒的获批疫苗或抗病毒治疗方法。
美国贝勒医学院和德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员朝着开发此类疗法迈出了关键一步。在12 月 20 日发表在《科学进展》上的一项研究中，他们报告了在人类诺如病毒中发现复制中心，这可能有助于科学家设计抗病毒药物来预防、控制或治疗感染。
“当病毒感染细胞时，它们通常会形成专门的隔间——复制工厂——在那里它们会形成新的病毒，感染更多的细胞，导致疾病，”第一作者、贝勒大学维尔纳和马尔斯麦克莱恩生物化学和分子药理学系博士后研究员 Soni Kaundal 博士解释说，该博士在 BV Venkataram Prasad 博士的实验室工作，他是该论文的通讯作者。“然而，人们对诺如病毒的复制工厂知之甚少。
越来越多的证据表明，一些复制工厂通常没有被膜与周围环境隔开。相反，它们是生物分子凝聚物，结构类似于液-液相分离形成的气泡。这些凝聚物选择性地结合病毒复制所需的蛋白质和其他物质。液体状凝聚物作为复制工厂已在其他病毒中得到广泛研究，包括狂犬病和麻疹病毒。在这项研究中，研究人员调查了诺如病毒是否会形成作为复制中心的生物分子凝聚物。
研究诺如病毒蛋白Kaundal 说：“我们知道这些凝聚物通常由单个病毒蛋白引发，该蛋白能够结合遗传物质，具有灵活的区域并形成低聚物，即由少量重复单元组成的分子。”
该团队开始进行研究，应用生物信息学分析来识别最有可能导致液体凝聚物形成的特征的诺如病毒蛋白。
Kaundal 表示：“通过研究人类诺如病毒大流行株 GII.4（该病毒株是导致全球大多数胃肠炎病例的罪魁祸首），我们发现 RNA 依赖性 RNA 聚合酶最容易形成生物分子凝聚物。这种蛋白质具有柔性区域，可以形成寡聚体，结合 RNA（诺如病毒的遗传物质），并在病毒复制过程中起着至关重要的作用，复制病毒 RNA。所有这些特性促使我们通过实验测试 GII.4 RNA 聚合酶是否会驱动有利于病毒复制的生物分子凝聚物的形成。”
实验见解和未来方向“我们的实验研究表明，GII.4 RNA 聚合酶确实在实验室生理相关条件下形成了高度动态的液体状凝聚物，并且这种蛋白质的柔性区域对于这一过程至关重要，”贝勒大学分子病毒学和微生物学教授兼 Alvin Romansky 生物化学系主任 Prasad 说道，Prasad 还是贝勒大学 Dan L Duncan 综合癌症中心的成员。“此外，凝聚物是高度动态的结构：多个凝聚物可以合并形成更大的结构，也可以分裂成更小的结构；它们还会在细胞内移动，与周围环境交换物质。”
接下来，研究人员调查了这些液体状凝聚物是否也在人类诺如病毒感染的肠道细胞中形成。直到最近，研究诺如病毒如何在细胞内复制一直很困难，因为研究人员缺乏在实验室中培养病毒的有效生物系统。但在2016 年，贝勒大学的 Mary Estes 博士实验室及其同事成功地在人类肠道类肠细胞培养物中培养了人类诺如病毒株。
这些培养物也被称为微型肠道，是人类胃肠道的实验室模型，可重现其细胞复杂性、多样性和生理学。人类肠道类器官可模拟菌株特异性宿主病毒感染模式，使其成为剖析人类诺如病毒感染的理想系统，如本研究中所研究的那样，可确定菌株特异性生长要求并开发和测试治疗方法和疫苗。
“我们发现，在感染人类诺如病毒的人类肠道小肠培养物以及在实验室中生长的 HEK293T 人类细胞系中，都会形成液体状凝聚物。我们认为这些凝聚物是人类诺如病毒的复制中心，这巧妙地解决了核糖体辅助的病毒基因组翻译如何与正链 RNA 病毒中的病毒聚合酶复制相分离这一令人费解的问题，”Prasad 说：“我们的生物信息学分析还表明，几乎所有诺如病毒株的 RNA 聚合酶都具有形成这些复制工厂的高倾向，这表明这可能是大多数诺如病毒的常见现象。”
贝勒大学杰出服务教授、卡伦基金会分子病毒学和微生物学特聘教授 Estes 表示：“这是一篇了不起的论文，我很高兴我们能够利用我们的人类肠道类肠细胞培养系统来验证人类诺如病毒在病毒感染细胞中的发现。”Estes 还是德克萨斯医学中心消化病中心胃肠道实验模型系统核心的联合主任，也是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。
这一发现不仅为人类诺如病毒的复制提供了新的见解，而且为设计针对人类诺如病毒感染的抗病毒药物开辟了新的目标，诺如病毒感染仍然是儿童和免疫功能低下患者的严重威胁。
本研究的其他贡献者包括 Ramakrishnan Anish、B. Vijayalakshmi Ayyar、Sreejesh Shanker、Gundeep Kaur、Sue E. Crawford、Jeroen Pollet 和 Fabio Stossi。作者隶属于贝勒医学院和德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。
该项目得到了 NIH 拨款 P01 AI057788、罗伯特韦尔奇基金会拨款 Q1279、高级显微镜和图像信息学中心（德克萨斯州癌症预防和研究中心 (CPRIT) 拨款 RP170719）、贝勒医学院综合显微镜核心（NIH 拨款：DK56338、CA125123、ES030285 和 S10OD030414）以及 CPRIT 拨款 RR160029 的支持。
参考文献：“主要人类诺如病毒的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶形成液-液相凝聚物作为病毒复制工厂”，2024 年 12 月 20 日，Science Advances。DOI：10.1126/sciadv.adp9333
来源：贝勒医学院
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