一例HER2突变、HER2免疫组化阴性的晚期胃癌患者，既往经化疗联合曲妥珠单抗治疗进展后使用T-DXd单药进行治疗，获得疾病稳定达8个月。
近期，一篇发布于JCO Precision oncology的病例报道在胃癌治疗领域中引起了广大关注[1]。该病例为一位58岁的胃腺癌伴HER2突变患者，在一线曲妥珠单抗联合治疗后失败后采用了新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，获得了8个月的疾病稳定，疾病稳定持续时间长于临床试验数据，可为临床提供参考。
病例简介
58岁男性患者，于2016年活检确诊为浸润性胃腺癌。HER2免疫组化（IHC）检测结果为阴性（0+），错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）表达正常。患者接受了全胃切除和D2淋巴结清扫手术。术后病理显示为低分化腺癌伴印戒样特征，ⅢC期（pT4a pN3a M0；AJCC第7版）。患者接受了卡培他滨和卡铂的辅助治疗，随后进行了化疗和放疗。肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原在诊疗期间均未升高。3年后，患者出现了肠道转移性复发。生物标志物检测显示PD-L1表达（CPS 10），IHC0+。二代测序发现HER2（ERBB2；p.Ser310Phe）和PTEN（p.Lys260Ter）存在致病性错义突变。治疗经过及疗效评估
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患者首先接受卡培他滨、奥沙利铂、曲妥珠单抗生物类似物联合治疗，2个月后因发生了卡培他滨与奥沙利铂相关的恶心、腹泻和神经病变，停用卡培他滨、奥沙利铂，维持曲妥珠单抗生物类似物治疗，疾病稳定8个月后因出现直肠狭窄加重和新的膀胱顶部病变停药；2
随后患者接受T-DXd治疗，疾病稳定持续时间达8个月，长于临床试验数据，后经CT提示直肠肿瘤和膀胱顶部肿块出现进展停用T-DXd；3
患者接受骨盆有限转移病灶的手术切除。截止至文章投稿，患者已开始帕博利珠单抗免疫治疗。
图1. 患者治疗经过讨论与思考
自然状态与肿瘤背景下HER2受体的激活与功能HER2属于ERBB家族，其编码产物HER2蛋白是一种跨膜受体酪氨酸激酶（RTK），通过与家族中其他成员发生二聚化，而导致胞内的酪氨酸激酶活化，进而激活MAPK和PI3K等信号通路，调控细胞的生长、增殖和凋亡。一般情况下，野生型RTK二聚体通过生长因子配体与其特定的细胞外结构域（ECD）受体位点结合，引发构象变化，使得细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）和C端尾部的关键酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而激活酪氨酸激酶的活性。HER2是其他ERBB家族受体的首选异二聚体伴侣，与该受体家族的其他成员不同，HER2没有已知的配体，处于一种持续开放的构象中。由于致病性HER2扩增导致的HER2在细胞表面过度表达，会引发异常的受体同源二聚体化，是乳腺癌和胃癌发生的明确致癌驱动因子。
图2. ERBB家族受体野生型状态下单体与激活的状态, （A）正常生理条件下，在没有配体结合的情况下，野生型ERBB家族受体以无活性的单体形式为主。（B）当生长因子配体与其相应的ERBB家族受体（如EGFR）结合时，野生型HER2和EGFR形成异源二聚体；伴随的构象变化使得细胞内TKD发生自身磷酸化而激活信号通路，对细胞的存活和生长至关重要。（C）在肿瘤发生的背景下，HER2基因扩增导致野生型HER2受体的过表达和局部浓度增加，从而引起同源二聚化并增强RTK信号传导。HER2 S310F点突变的独特蛋白构象变化与其独特的潜在治疗方案与HER2过表达相比，HER2突变的报道较少，绝大多数突变发生在ECD和TKD中的错义替代位点。HER2 p.S310F（c.929C.T, p.Ser310Phe）是最常见的HER2变异体之一，出现在多种肿瘤类型中，导致ECD中编码310密码子的野生型丝氨酸被苯丙氨酸替换。ECD内的这些突变通常通过异常的分子间二硫键连接，导致共价受体二聚化而具有增益功能，但p.S310F突变的HER2蛋白却与其他突变的蛋白不同，其在p.G309旁边没有可检测到的还原敏感二聚体，而是表现出磷酸化增强。研究显示，p.S310F突变的HER2蛋白增强激酶活性是通过与野生型EGFR蛋白的增强异二聚化介导。体外实验显示，使用EGFR配体阻断抗体（西妥昔单抗）或EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂可以有效地抑制EGFR和p.S310F HER2的磷酸化活性，暗示现有的抗EGFR治疗可能作为一种替代方法用于携带该突变的肿瘤的靶向治疗。
图3. HER2 p.G309E和p.S310F突变蛋白形成的二聚体差异（左）HER2 p.G309E突变暴露了不成对的半胱氨酸残基，允许通过分子间二硫键形成异常的共价HER2同源二聚体。（右）HER2 p.S310F突变导致增强的非共价突变HER2与野生型EGFR受体的异源二聚化。不同抗HER2治疗方案的作用机制1. 单克隆抗体曲妥珠单抗靶向HER2 ECD的亚结构域Ⅳ，在HER2过表达恶性肿瘤中，主要通过抑制HER2同源二聚化，阻止HER2介导的信号传导，从而发挥抗肿瘤作用。曲妥珠单抗还被认为具有受体-抗体内吞能力，以及抗体依赖性的细胞毒性（ADCC）。但研究发现，尽管针对HER2靶点的单克隆抗体可以以剂量依赖的方式有效结合p.G309E/A和p.S310F的突变形式，但不能抑制磷酸化活性或肿瘤细胞增殖，提示HER2 p.S310F突变对曲妥珠单抗可能存在一定程度的原发耐药。但曲妥珠单抗仍可通过ADCC产生抗肿瘤效应，使得本例患者维持了约8个月的疾病稳定。综合以上证据，p.S310F突变的独特结构特征是患者使用曲妥珠单抗发生耐药的可能原因。帕妥珠单抗同样是一种抗HER2的单克隆抗体，与曲妥珠单抗不同之处在于它靶向ECD的亚结构域Ⅱ以阻止受体二聚化。然而，体外实验发现p.S310或p.G309位点的突变会导致HER2蛋白无法与帕妥珠单抗相互作用，从而导致这类型患者对帕妥珠单抗的原发耐药。2. 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）同样靶向HER2，并且可以抑制异二聚体介导的过度磷酸化。现有证据认为包括拉帕替尼、阿法替尼、奈拉替尼等TKI类药物对p.S310F在内的HER2 ECD突变有效。目前已有多个针对不同瘤肿的TKIs单药或联合方案的探索性研究正在开展，其研究结果各异。3. HER2 ADCADC是由单克隆抗体和细胞毒药物通过连接子偶联组成的靶向生物药剂，其作用机制包括：抗体部分识别和结合肿瘤特异性表达跨膜蛋白的ECD，形成的ADC-抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞内部，最终在肿瘤细胞内释放细胞毒药物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到肿瘤杀伤作用。相比传统ADC，新型ADC药物T-DXd由于具备旁观者效应，可发挥更强效抗肿瘤作用，这在具有HER2异质性肿瘤中尤为有利。Ⅱ期、随机对照研究DESTINY-Gastric01研究显示，在日韩HER2阳性晚期胃癌患者中，与医生选择化疗组的14.3%相比，T-DXd组的ORR高达51.3%，CR率分别为9.2%和0。中位PFS（5.6个月 vs 3.5个月）和中位OS（12.5个月 vs 8.4个月）也有显著改善。DESTINY-Gastric02研究则纳入西方人群中接受含曲妥珠单抗方案治疗后出现疾病进展的HER2阳性胃癌患者，进一步评估T-DXd的疗效和安全性。截至2021年11月8日，中位随访时间为10.2个月时，ICR确证的ORR为42%，包括4例CR和29例PR。确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间（TTR）为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月[2,3]。基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02研究结果，T-DXd实现了HER2阳性晚期胃癌后线到二线的全覆盖，目前，T-DXd已在日本、美国以及欧盟获批HER2阳性胃癌适应证。值得一提的是，也越来越多的证据表明，对于携带有HER2突变，尤其是ECD突变的患者，ADC可作为一种有效的治疗方案，无需考虑HER2的免疫组化状态。理论上，ECD突变的增强二聚化活性促进了受体内化，从而增加了ADC的抗肿瘤活性。在重度预处理的HER2突变实体瘤患者中进行的Ⅰ/Ⅱ期研究也支持这一理论，T-DM1和T-DXd的临床获益与HER2蛋白表达程度（IHC0+到2+）无关。另外，基于曲妥珠单抗的ADC与不可逆泛TKI抑制剂之间存在协同作用，通过增强受体泛素化和受体-ADC内吞而提高药效；但可逆性TKI能将HER2稳定在细胞表面，从而减少受体内吞，与ADC药物可能不存在这种协同作用。专家点评
尽管基于HER2免疫组化结果进行抗HER2靶向治疗已经逐渐成为HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗方案之一，但对于存在HER2基因突变且IHC0+患者是否可以从抗HER2治疗中获益，是目前临床实践中尚未完全解决的问题。一般而言，化疗是晚期、手术不可切除或转移性胃癌患者系统治疗的一线标准选择，无需考虑患者是否携带特定的基因突变；对于HER2蛋白过表达或基因扩增的患者，NCCN指南推荐的一线治疗方案为曲妥珠单抗联合奥沙利铂、氟嘧啶等化疗方案；二线治疗方案包括雷莫西尤单抗联合化疗、T-DXd、单药化疗（多西他赛、紫杉醇、伊立替康）以及联合化疗方案等[4]。该病例是一个个案报道，在为患者制定治疗决策的过程中，研究者充分回顾了ERBB家族编码的受体蛋白在自然状态及肿瘤状态下的表达特点、特定HER2基因突变与常用抗HER2靶向药物治疗HER2基因突变的可能性后，创新性地从机制解释了曲妥珠单抗对于患者仅短期有效的原因，并阐述抗HER2 ADC药物T-DXd对于这种HER2 IHC0+患者有效的理由，并且，作者充分认识到同时存在HER2 p.S310F和PTEN突变的情况下ADC药物和TKI之间的机制差异，提出抗HER2 ADC药物与不可逆TKI可能存在协同作用的假设，为后续这类患者提供了一种潜在有利的方法。另外，除HER2突变外，下游通路激活也可能导致抗HER2治疗失败。HER2下游PI3K和/或MAPK通路的改变可能与患者抗HER2治疗原发性或获得性耐药有关。PI3K通路改变包括激活PIK3CA或失活PTEN突变，常与HER2突变同时发生。本例患者同时存在HER2错义突变和PTEN无义突变（p.Lys260Ter），PTEN突变可能导致患者发生曲妥珠单抗治疗耐药。PI3K通路抑制剂可恢复对该通路的抑制，在制定本例患者治疗方案时应同时考虑了PI3K抑制剂的可能性。基于上述理论基础，最终给予患者T-DXd治疗，获得了8个月的疾病控制，这一结果长于DESTINY-Gastric02研究中HER2阳性晚期胃癌患者经T-DXd二线治疗取得的5.5个月的中位PFS，也优于二线常用方案雷莫西尤单抗联合化疗的中位PFS。本篇文章在理论基础及临床实践双管齐下，为HER2突变胃癌患者提供新的治疗思路。但是同时需要关注到的一个点是，本病例一线治疗进展后选择了T-DXd进行二线治疗，其载药DXd是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用机制与伊立替康相同，所以不能完全排除伊立替康类单一成分对此类患者可能的治疗效果。作为一篇个例报道，本文尽管对临床的参考价值有限，但也为HER2 IHC0+且携带HER2基因突变的晚期胃癌患者的治疗提供了一定参考，包括但不限于早期化疗的有效性、曲妥珠单抗对该类型患者后期耐药的机制、后续治疗选择的方向等；同时，考虑到真实世界肿瘤患者基因突变的复杂性、肿瘤异质性广泛存在的事实、以及当前临床中可以用于胃癌治疗的抗HER2治疗方案有限的现状，未来晚期胃癌患者的治疗仍需进一步探索、深入到基因层面总结归纳各种治疗方案的有效性，为晚期胃癌患者的精准个体化治疗探索出更多可行性方案。专家简介
邱萌
四川大学华西医院
结直肠肿瘤中心副主任
四川省卫健委学术技术带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委 副主委
中国抗癌协会肿瘤康复运动专委会 副主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会 常委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会 常委
四川省抗癌协会肿瘤支持与全程管理专委会 候任主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会 副主委等
参考文献[1] Daniel AK, Julianna JW, Rochelle R, et al. Therapeutic Implications of Oncogenic Missense HER2 (ERBB2) Mutations in Gastric Adenocarcinoma. JCO Precision Oncology no. 7 (2023) e2200093.
[2] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al; Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[3] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, gastric cancer, 2023 v1
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