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TROP2 ADC Dato-DXd在晚期NSCLC患者中显示出显著的临床疗效和可耐受的安全性，有望成为驱动基因阴性非小细胞肺癌的首个ADC。

近年来，随着肺癌基因组学和蛋白组学研究不断深入，肺癌领域免疫、靶向新药的蓬勃发展推动着治疗格局不断突破与革新。然而，目前针对驱动基因阴性和一线治疗进展的非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，新药的更迭发展仍无法为其带来长期生存获益改善[1]。因此，如何优化这类患者的预后与结局仍是悬而未决的临床问题。

抗体偶联药物（ADC）作为备受关注的抗肿瘤新药，凭借其独特的作用机制为晚期NSCLC患者的治疗带来新的“生机”，近年陆续公布的研究数据也为ADC的临床应用逐步建立了证据基础。今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了有关ADC新药Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）的研究进展[1-2]，也为国内外肿瘤医生带来了晚期NSCLC临床治疗新启示。

NSCLC晚期后线治疗遭遇“穷途末路”，Dato-DXd初探告捷或为预后带来改观

每年全球被诊断为晚期NSCLC的患者高达百万[3]，尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用改善了许多肺癌患者预后，但由于晚期NSCLC患者常发生治疗后进展，因此患者预后往往较差。同时，鉴于大多数NSCLC患者没有已知的靶向基因组改变（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET 或 MET）[4-6]，因此临床针对这类患者的标准一线治疗方案仍是免疫检查点治疗抑制剂联合或不联合铂类化疗，遗憾的是，大约40%-60%的患者对这种初始治疗应答不佳，进而导致疾病进展[7-8]。

TROP2是一种跨膜糖蛋白，通常在正常组织中表达相对较低，但可在NSCLC等上皮肿瘤细胞中过度表达，并与肿瘤侵袭性行为有关。因此，TROP2是ADC药物研发设计的理想靶点。靶向TROP2的Dato-DXd是一种由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成的ADC药物[9]。

早在2021年世界肺癌大会（WCLC）上，TROPION-PanTumor01研究结果的公布便证实了Dato-DXd的初步抗肿瘤疗效。在这项研究中，经标准治疗后复发或耐药(或无标准治疗可用)的晚期/局部晚期NSCLC患者在接受4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg的剂量的Dato-DXd 治疗后均观察到了药物的抗肿瘤活性，一半以上的患者既往接受了3线的治疗，其中6mg/kg剂量队列的客观缓解率（ORR）达28%，中位缓解持续时间（DoR）达10.5个月。基于该剂量下Dato-DXd良好的安全性与疗效表现，III期临床研究TROPION-Lung01试验的开展继续以6mg/kg作为干预的推荐剂量[10]。

循序渐进、步步为营，ASCO大会公布系列研究为Dato-DXd联合免疫治疗打下坚实证据基础

TROPION-Lung02 (NCT04526691) 是一项正在进行的全球性、开放性、六队列Ib期研究，旨在评估Dato-DXd（4 mg/kg或6 mg/kg）+帕博利珠单抗±含铂化疗（卡铂或顺铂）方案在晚期无可靶向基因组改变NSCLC患者治疗中的安全性和有效性[11]。TROPION-Lung02的主要终点是剂量限制性毒性和治疗期间不良事件（TEAE）。次要终点包括ORR、DoR、经研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、Dato-DXd和帕博利珠单抗的药代动力学以及抗药抗体。

图1 TROPION-Lung02研究设计

2022年，WCLC大会首次公布了TROPION-Lung02研究结果，并初次证实了Dato-DXd联合免疫治疗±化疗方案在无可靶向基因改变的晚期或转移性NSCLC治疗中可行性。

在今年ASCO大会上，备受关注的TROPION-Lung02研究公布了最新研究数据结果，截至2023年4月7日，共有136例患者接受了治疗，在TROPION-Lung02双药联合组研究中，58%的患者既往未接受过治疗，42%的患者既往曾接受过铂类化疗(38%)或免疫治疗(19%)。在三药联合组研究中，75%的患者既往未接受过治疗；25%的患者既往接受过治疗，包括铂类化疗(24%)或免疫治疗(25%)[1]。

表2患者基线特征

根据此次公布数据显示，在总体人群中，双药联合组患者ORR为38%（95%CI，27%-51%），三药联合组的ORR为49%（95%CI，37%-61%）；两组DCR分别为84%和87%；尽管数据尚未成熟，两组中位PFS分别为8.3个月（95%CI：6.8-11.8）和7.8个月（95%CI：5.6-11.1）。

值得注意的是，联合方案在初治患者中肿瘤应答率最高。在一线治疗人群中，双药联合组ORR为50%（95%CI，32%-68%），而三药联合组ORR为57%（95%CI：42%-70%），各组观察到的疾病控制率（DCR）均为91%。

表3 总体人群和一线治疗人群疗效数据

在安全性方面，Dato-DXd的联合治疗方案的安全性数据与前期研究中保持一致，未观察到新的AE发生。在双药联合组和三药联合组中分别有31%和58%的患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）。两组患者最常见的TRAEs（任何级别）分别是是口腔炎(56% vs. 35%) 、恶心（41% vs. 47%）、贫血（21% vs. 48%）和疲劳（31% vs. 37%）。在整个治疗队列中，有27例间质性肺病（ILD）或肺炎事件被独立委员会判定为与药物有关，大多数ILD事件是低级别的，且未观察到4级或5级ILD事件或5级TRAEs。总的来说，Dato-DXd双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性。

图2. 双药联合组和三药联合组TEAEs对比

TROPION-Lung02研究作为目前首个评估靶向TROP2抗体偶联药物联合免疫治疗±铂类化疗方案治疗晚期NSCLC的临床研究，为Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗方案在1L及2L+患者人群的应用夯实了证据基础。而随着更多患者数据的完善以及更长时间随访数据的更新，联合治疗方案改善患者预后的潜力逐步得到验证。此次ASCO更新的研究数据，进一步证实Dato-DXd联合治疗方案在晚期NSCLC治疗中的疗效与安全性，也为晚期NSCLC患者的治疗带来了更加值得期待的发展前景。

与此同时，为了明确Dato-DXd与更多免疫治疗药物联合应用的治疗前景，TROPION-Lung04研究（NCT04612751）进一步探索了Dato-DXd联合不同免疫疗法±卡铂方案治疗晚期/转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 患者的可行性。TROPION-Lung04是一项多中心、开放标签、两部分、剂量递增/确认和扩展研究，该研究旨在分析Dato-DXd联合免疫治疗的安全性，评估无可靶向基因改变的NSCLC患者是否可耐受治疗相关不良事件，并对肿瘤治疗反应以及对患者生存结局进行了深入探索。

本次ASCO大会同时公布了TROPION-Lung04的研究设计，该研究预计招募大约230名既往未接受任何治疗或既往曾接受一线化疗的无可靶向基因改变的晚期/局部晚期NSCLC患者，患者将被分配接受Dato-DXd联合免疫治疗（三种免疫疗法中的一种）±铂类化疗[2]。

入组队列1-4的患者均为既往未接受过治疗后或在既往1次全身化疗（无ICls）时或之后放射学进展晚期或转移性NSCLC；而入组队列5-11的患者均为初治的晚期或转移性NSCLC并通过Ventana PD-L1 IHC (SP263) 检测、22C3 PharmDx检测、28-8 PharmDx检测明确了患者IHC PD-L1表达水平。

图3 TROPION-Lung04研究队列设计

在第一部分（剂量递增/确认）试验中，队列1-4队列采用3-6例患者的mTPI-2设计，队列5-10采用6-9例患者的mTPI-2设计。卡铂分4个周期给药。

*队列3、6、8和10为降级队列。由于队列1和队列2现已关闭，而队列4的剂量已被认为可耐受，因此队列3将不会开放。只有当队列5、7和9分别被认为不耐受时，才会开放队列6、8和10。

在第一部分（剂量递增/确认）试验中，患者被分配进入11个队列，其中队列1-4旨在评估Dato-DXd与选择性人源IgG1单克隆抗体度伐利尤单抗联合或不联合卡铂治疗晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性；新增的队列5-11旨在评估 Dato-DXd 与双特异性免疫疗法 AZD2936（抗 PD-1/TIGIT）和 MEDI5752（抗 PD-1/CTLA-4）在初治患者中的联合应用的安全性及耐受性：

队列1–4的患者接受Dato-DXd（4mg/kg或6 mg/kg）+ 度伐利尤单抗（1120 mg Q3W）± 卡铂（AUC 5 Q3W）治疗；

队列5-8的患者接受 Dato-DXd（4mg/kg或 6 mg/kg）+ AZD2936 ±卡铂（AUC 5 Q3W）治疗；

队列9-11的患者接受 Dato-DXd + MEDI5752 ± 卡铂（AUC 5 Q3W）治疗。

该研究主要终点为安全性及耐受性指标，具体包括DLTs、TEAEs、SAEs、AESIs；次要终点包括ORR、DoR、DCR、PFS、至肿瘤缓解时间（TTR）、OS、可测量肿瘤大小最佳SOD改善百分比、药代动力学和抗药抗体发生率；探索性终点包括生物标志物分析(肿瘤/血液)和暴露反应关系。

TROPION-Lung04研究已在9个国家56个中心开展患者招募，其中队列1-4患者招募始于2021年4月，队列5-11患者招募始于2022年10月。

小结

TROPION-Lung02 Ib期研究的最新结果显示，随着样本量的扩大和随访时间延长，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者中显示出了具有前景的临床抗肿瘤活性，且未显示出新的安全性信号。TROPION-Lung04研究旨在初步探索Dato-DXd与更广泛免疫治疗的联合应用在晚期NSCLC患者治疗中的可行性。目前，多项正在进行的关键性研究正在评估Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂在一线非小细胞肺癌中的疗效，每项研究均与该患者群体的标准治疗比较。其中TROPION-Lung07在PD-L1<50%人群中评估了Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比博利珠单抗＋铂类化疗的疗效与安全性；TROPION-Lung08研究在PD-L1≥50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗的疗效与安全性；AVANZAR研究评估了Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效与安全性。我们期待在更多临床数据的支持下，能够进一步完善Dato-DXd临床应用的证据支持，为晚期NSCLC的生存结局带来改善。

专家点评：

一直以来，晚期NSCLC患者的治疗始终是临床较为棘手的问题。由于晚期患者本身预后较差，且几乎所有晚期NSCLC患者在初始治疗后都会出现疾病进展，但随着治疗线数的增加患者治疗结局更差。近年来，免疫治疗单药或联合化疗方案的应用和普及一定程度改善了晚期或转移性NSCLC患者的预后，但这类患者的5年中位OS仍处于较低水平（17.2-22.3个月）[2]，因此，如何实现患者生存与预后的改善是现阶段晚期NSCLC临床治疗的重点和难点问题。

近年来，ADC新药在肿瘤领域捷报频传，同时也为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的发展方向。靶向TROP2的ADC新药Dato-DXd在初期研究中出色的表现让我们备受鼓舞，而此次ASCO大会公布的TROPION-Lung02研究最新结果在更大样本人群和更长随访时间的基础上再次对Dato-DXd和免疫检查点抑制剂联合治疗方案的可行性给出了支持与肯定。此次研究数据显示，双药联合组和三药联合组一线治疗人群的ORR分别达50%和57%，总人群的ORR分别达38%和49%。由此可见，Dato-DXd可持续在不同NSCLC亚组中展现出良好且耐受的缓解率，且一线疗效尤为突出。

与此同时，TROPION-Lung04研究同步探索了Dato-DXd与更多免疫治疗联合方案的安全性与耐受性，更加深入地挖掘和探索ADC与免疫治疗联合方案在晚期NSCLC治疗中的潜力。目前，多项Dato-DXd关键研究已在全球陆续启动。我们非常期待III期研究结果能为能够为中国晚期NSCLC患者的治疗建立更加充分的信心；同时我们也希望随着研究探索进一步深入，更多安全有效的治疗策略能够早日应用于临床，为更多患者带来福音。

邬麟教授

主任医师，博士生导师、博士后合作导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任

中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委

中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

参考文献：

[1].Yasushi Goto, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[2].Hossein Borghaei, et al. TROPION-Lung04: Phase 1b, multicenter study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in combination with immunotherapy ± carboplatin in advanced/metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC).2023 ASCO.2023.Abstract TPS3158.

[3].Siegel R, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71:7-33.

[4].Chen R, et al. Emerging Therapeutic Agents for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):58.

[5].Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021; 14(1): 108.

[6].Adib E, et al. Variation in Targetable Genomic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer by Genetic Ancestry, Sex, Smoking History, And Histology. Genome Med. 2022; 14(1): 39.

[7].Paz-Ares L, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol. 2020;15(10):1657-1669.

[8].Rodríguez-Abreau D, et al. Pemetrexed Plus Platinum with or without Pembrolizumab in Patients with Previously Untreated Metastatic Nonsquamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc. 2021 Jul;32(7): 881-895.

[9].Verma S, Breadner D, Raphael J. 'Targeting' Improved Outcomes with Antibody-Drug Conjugates in Non-Small Cell Lung Cancer-An Updated Review. Curr Oncol. 2023 Apr 20;30(4):4329-4350.

[10].Garon EB, et al. TROPION-PanTumor01: Updated Results From the NSCLC Cohort of the Phase 1 Study of Datopotamab Deruxtecan in Solid Tumors. WCLC 2021. Abstract MA03.02.

[11].Benjamin, L et al. TROPION-Lung02: Initial Results for Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy in Advanced NSCLC. 2022 WCLC. Abstract MA13.07.