正统年间，明军三征麓川后就撤销了麓川宣慰司，设干崖、南甸、陇川三宣抚司；同时，大古剌、底兀剌、底马撒宣慰司等不再入贡，明帝国云南边地土司形成了“三宣六慰”的格局。明廷认为大古剌等宣慰司不再入贡，是为缅甸宣慰司道路所阻，但实际上更可能是“四十年战争”结束后，缅甸各方势力不再那么迫切地争取明帝国的支持了。嘉靖七年（1528年），缅甸宣慰司为孟养完全控制之后，亦不再入贡。
嘉靖二十七年（1548年），路九方前去调解陇川与木邦之间的纷争，回来后上报称：“今缅夷酋名瑞体，创霸摆古（白古），有吞并之志。”直到这时，缅甸才重新进入明帝国的视线，不过此缅甸已非先前的阿瓦王国，而是新崛起的东吁王朝了。
嘉靖三十五年（1556年），孟密下属的翁榜土司去世，其弟色采隆继承土司之位。孟乃土司对新任翁榜土司不满，举兵攻下翁榜，翁榜土司色采隆备下许多礼品谦恭地要求莽应龙派兵相助。这正中准备再度北扩的莽应龙下怀，他认为：“此番并非只为征讨翁榜，征服翁榜以后，还必须继续征讨与翁榜连成一线的孟密、八莫、孟拱、孟养、格礼等掸族各邦，才能使他们子孙后代也永远臣服于我……毋庸说掸邦土司，就是中国乌底勃瓦（皇帝）也挡不住我们。”
缅王上朝图
缅历9月8日（11月9日），莽应龙率领水陆两军从汉达瓦底出发，奔往孟密；而另一路缅军则在莽应里的率领下奔向翁榜。
据我国史料记载，约在此前后，孟密土司思真及其子思汉相继去世。思汉的儿子思奔、思糯争夺土司之位，思糯获胜，思奔败投向莽应龙。莽应龙正有图谋，于是表面上答应劝解兄弟二人，实则欲吞并孟密，遂借故刺死思奔。
大约以此为借口，莽应龙北扩的第一个目标就是孟密。缅军在距孟密约一站远处，与孟密土司派来迎战的军队相遇。缅方先锋马军失利败退，但立即派出象军冲杀，孟密军抵挡不住，死伤甚众。孟密土司正准备据城抵抗，却得知缅军此次北上兵马众多，恐守城不住，遂出城逃往翁榜。
由莽应里率领的缅军此刻也与占领翁榜的孟乃军相遇了，孟乃军抵挡不住缅方的象军，城被攻克。孟密土司正要投奔翁榜，在路上听到翁榜失陷的消息，只得停驻当地，向缅军投降。
我国史料说莽应龙立思汉次子思琢管领孟密，然而《琉璃宫史》却说莽应龙任命前任翁榜土司之孙孟隆侯为孟密土司。虽不知真实情况为何，孟密确实已为莽应龙控制。
莽应龙以孟密为基地，继续侵略孟养。孟养土司思个闻缅王率领大队兵马来攻，其势凶猛，便不敢据守孟养城，而是将兵勇、象马等转移到孟养以北的山区驻守。莽应龙占领孟养城之后，继续北上。在这期间，孟养土司为孟拱出卖，只得投降。莽应龙让他们宣誓效忠后，便安排返程，于缅历919年5月3日（1557年6月30日）抵达京城汉达瓦底。
先前，莽应龙封宋砌侯卓吉为翁榜土司，但在缅军撤离后，卓吉为思奔女婿孟乃土司别混所杀。随后孟乃土司又攻打阿瓦属地底宝，杀底宝土司，夺其妻子儿女、象马兵勇，进而又攻打宋砌。于是莽应龙再度北上，攻破孟乃，抓走别混。
此次莽应龙野心更大，他用木叶缅书招干崖、南甸、陇川三宣抚司土司前来会盟，欲要攻占木邦，进而入侵云南。但后来他听从了属下的建议，转而攻击清迈王国（八百大甸宣慰司），国王梅库提抵挡不住，出城投降。莽应龙对他说：“别说小小清迈，就算是中国的乌底勃瓦，也休想挡住孤的进攻！”他命令以清迈王为首的清迈各级官员向他宣誓效忠，保证子子孙孙再不背叛。
清迈古城遗址
6年后的缅历926年（1564年），清迈王梅库提趁莽应龙攻打阿瑜陀耶时，力图争取独立。但当莽应龙大军压境时，他又抵挡不住，只得出城投降，最终被圈禁在汉达瓦底。缅历940年12月5日（1579年1月30日），清迈栖拉帕芭女王去世后，莽应龙干脆把清迈封给了儿子瑙亚塔明绍。于是在接下来的两个多世纪里，清迈几乎一直为缅甸统治。
老挝澜沧王国（老挝宣慰司）国王塞塔提腊是清迈先王吉克劳的外孙，由于吉克劳死后无子，塞塔提腊便继承了清迈王位。在位7年后，塞塔提腊之父在训象时受伤身亡，他只得匆忙返回琅勃拉邦夺取王位。清迈贵族于是趁机另行拥立梅库提为王，塞塔提腊十分气愤，一直与清迈纷争不断。所以当缅历920年（1558年）莽应龙第一次迫使清迈臣服后，塞塔提腊趁缅军撤兵时重占清迈。莽应龙只得再度出征，赶走了塞塔提腊。塞塔提腊因琅勃拉邦离缅甸较近，害怕莽应龙追击，于是迁都万象。结果莽应龙还是发动了多次针对老挝的战争，塞塔提腊一路躲进深山密林中，但仍坚持抵抗。直到塞塔提腊死后的缅历936年（1574年），莽应龙再次攻克万象，扶植缅甸卵翼下的乌帕哈·伏腊旺塞为王，才算控制了老挝。
直到嘉靖三十九年（1560年）三月，云南总兵沐朝弼、巡抚游居敬才将莽应龙侵占孟密等地的情况上报。游居敬还上报了一篇《莽哒喇事情节略》，为吴宗尧所写，详叙了莽应龙崛起、内犯的经过。不过此文谬误颇多，比如将莽应龙当成了莽瑞体；又如说“莽哒喇”的王号是因为调解孟人兄弟纷争而得，意为“公道主人”，实际上“莽哒喇”应该是莽应龙巴利文王号“底里杜达马亚扎”中“马亚扎”的音译，“底里杜达马亚扎”意为“吉祥善良之法王”；甚至还认为莽应龙是为其先世莽纪岁（瑞难乔信）复仇，才攻占孟密，侵略孟养。结果导致之后我国史书进一步补充出莽瑞体是莽纪岁的儿子，幼年时逃到洞吾（东吁）母家，长大后回来复仇的桥段；并常常把莽应龙写作莽瑞体。
在《琉璃宫史》的记叙中，莽应龙的儿子莽应里确曾号称与孟养有仇，但那是因为孟养是缅人的公敌：“孟养的土司们曾将整个缅甸地区蹂躏一番，还曾到阿瓦，举土司之子多汉发为王。缅甸人都对他畏惧万分。”完全不是吴宗尧等人所以为的那样。
吴宗尧在文中还说，因莽应龙听闻内地有备，又害怕他夷抄其老巢，所以远遁回到东吁。但实际上，莽应龙让清迈臣服后，又在阿瓦行宫住了约一年才返回汉达瓦底。可见，云南当局实际上对莽应龙的动向一无所知。
明廷接到报告后，认为莽应龙“己畏威远遁”，便不再追究，只是传谕各边地土司“不许交通结纳”。同年，沐朝弼、游居敬又报称，缅甸莽应龙“侵轶邻境，当预防内侵”。收到警信后，明帝国开始在干崖土司境蛮哈（今云南省盈江县蛮允附近）设兵戍守，应援边地土司，冬春防缅。时人诸葛元声对此感叹道：“自是滇人方稍稍言防缅，尚不知缅甸乃我宣慰司，当经理复之者也！”
隆庆元年（1567年），云南布政司按惯例派指挥陈应绣、千户潘应爵到孟密买象，孟密土司思哲将二人擒拿送给莽应龙。莽应龙正准备侵夺车里宣慰司，遂以茨刺禁锢陈应绣和潘应爵，并说：“此行胜，则得中国人吉，败则凶。”后来莽应龙得胜归来，果真将他们遣还。我国史料没有记载莽应龙侵夺车里的经过，据傣文史书《泐史》记载：缅将麻哈坦带兵攻下景洪，强迫车里宣慰使刀糯猛向东吁王朝称臣，后强令刀糯猛带兵随莽应龙去攻打阿瑜陀耶、景迈，战胜后，刀糯猛在返回车里的途中病死。缅历931年（1569年），莽应龙封新任车里宣慰使刀应猛为“左掸国大自主福禄至善王”，并将女儿嫁给他，即金莲王后。双方结亲时，云南当局派官员观礼，没有提出任何异议。此后，车里“敬以天朝为父，缅朝为母”，同时臣属于明帝国与缅甸。
另据《琉璃宫史》记载，这一时期莽应龙不止侵夺车里宣慰司，还征服了孟拱下属的卡随，以及孟卯(8)、西昆、霍达、拉达、摩纳、山达等地。云南当局对此似乎仍是一无所知。
隆庆二年（1568年），木邦宣慰使罕烈去世，其子罕拔遣使向云南当局报告继承宣慰使职。金腾兵备按照惯例派属下前往赐予宣慰使冠带，结果有官员向木邦使者索贿千余金未得，便不给办理继承手续，且扬言要将宣慰使职授予其侄罕朝光。木邦使者回报罕拔，罕拔大怒，遂与弟罕章集兵阻道，经年不让汉人商旅通过。但此举也造成了内地商品无法运达木邦，木邦境内食盐匮乏，罕拔只得向缅甸求援，得莽应龙馈赠“海盐五千簦”。自此，罕拔“益感缅甸而恚中国”，他亲自携带金宝、象马前往汉达瓦底向莽应龙致谢。莽应龙见到罕拔后，甚是高兴，赠给罕拔许多礼品，与罕拔“约为父子”，还派兵护送罕拔出缅，木邦遂投向东吁王朝。当时云南有歌谣曰：“官府只爱一张纸，打失（丢失）地方二千里。”
缅甸战士画像
潞江安抚使线贵得知罕拔投缅获得了很多好处，也亲自前往汉达瓦底拜见莽应龙，将明帝国边地虚实泄露，怂恿入侵。莽应龙被线贵说动，将两冈之地割让给他，让他招揽陇川宣抚使多士宁反叛，以动摇三宣。
多士宁初继位时，侄子多俺不服，投奔了莽应龙。多士宁怕多俺请缅兵来攻，曾备齐礼物亲自前往汉达瓦底说明情况。此刻面对线贵的招揽，多士宁只得再次前往面见莽应龙。多士宁见到莽应龙后，并没有表示要投向缅甸，反而向莽应龙要了一些大米。他将大米堆成百余堆，比喻中国幅员广大，云南不过其中一堆，而陇川更是力量微小不可妄动。莽应龙听后，内侵之念颇息，将多士宁遣还。
回到陇川后，正值指挥方谧率兵戍守蛮哈，多士宁将莽应龙准备入侵三宣及云南内地的两种方案告知，并说：“永腾蛮哈，区区之隘，可恃以拒缅乎？”方谧默然无语。然而多士宁的话未能引起云南当局的重视，其后事态的发展证明多士宁预见是正确的，但为时已晚。
隆庆六年（1572年），陇川宣抚司目把（西南少数民族中的小首领）岳凤弑多士宁投缅。岳凤为江西抚州人，嘉靖年间流寓陇川
。当时陇川宣抚使多诠有二子，长子多鲤是庶出，多诠想立嫡子多鲸，但又怕多鲤不服。岳凤便教多诠制作了一个双嘴酒壶，里面半酒半水，有个机关可以切换。多诠招来二子，言明壶中半酒半水，以此来占卜，得酒者立为继承人。负责倒酒的正是岳凤，他自然为多鲸杯中注入美酒，使其成为新任宣抚使。多鲸对岳凤十分宠信，还把女儿嫁给了他。多鲸之子多士宁继位后，封妹夫岳凤为遮莫土司。不过岳凤不知感激，反而趁着多士宁前往缅甸，与多士宁的小妾私通。多士宁回来后发觉，岳凤便先发制人，杀死了多士宁，逃往缅甸。
此时，干崖宣抚使刀怕举也去世了，木邦罕拔请莽应龙袭取干崖，言陇川自会望风归附。莽应里与罕拔有嫌隙，献计说，陇川、干崖距离较远，应先占领接壤且时刻威胁缅甸的孟养，至于干崖、陇川，只消派兵援助罕拔，让他自行夺取即可。莽应龙同意了他的计策，只调拨1万缅兵给罕拔，而派莽应里去征孟养。期间，蛮莫土司思哲迎降，莽应龙纳思哲为义子。
《琉璃宫史》说，孟养土司思个因害怕客死异乡，所以不愿随莽应龙征讨万象，遂举旗反叛，但依旧不敢守城抵抗，于是逃向山林深处。莽应里率部搜寻了四五月之久不得，才在雨季将临时撤回。我国史书则称此次为莽应龙亲征，且“屡为孟养思个所败”，但也承认其后“思个退保猛仑，相持不绝”。
万历初年，多士宁死后移驻陇川协防的指挥方谧因病告归。岳凤得知后，便图谋陇川，但又怕为明帝国所不容，于是重贿莽应龙，拜他为父，引缅兵内侵。岳凤自己集兵数千先行，屯麓川江东岸，声言御缅，实则迎犒缅兵。缅兵到陇川，多士宁妻子罕氏见无法抵挡，于是带上印信，携二子和侄子罕朝光逃到永昌，对云南当局说：“我二子多忠、多孝年幼，现今缅兵到陇川不留多氏一人，请缴印信另任用汉官管理陇川，我母子葬身永昌足矣。”但云南当局不知出于何种考虑，不仅不派兵援救，还强令罕氏一行返回陇川。岳凤见罕氏回返，以为来与他相争，只他不便出手，于是写信给罕拔，言罕氏带罕朝光往永昌，是为了与罕拔争木邦宣慰使，并声称愿为罕拔除去罕氏和罕朝光这个祸根。罕拔接信后，大喜，遂令罕章等率5000人马夜袭陇川，杀罕氏和罕朝光。岳凤得到了陇川宣抚使印信后，号称“扶拥幼主”多忠、多孝，据陇川臣缅。
万历三年（1575年），岳凤伪为锦囊象函，书贝叶缅文，向明帝国报告称：“西南金楼白象主莽哒喇弄王书报天皇帝，地方无事。”同时，罕拔又为缅招抚干崖已故宣抚使刀怕举之弟刀怕文，要把自己的妹妹、刀怕举的妻子许配给他，让他成为干崖宣抚使，据干崖臣缅。刀怕文不从，携二子奔同知薛卫、守备李腾宵处，声言欲与罕拔战。方战，缅兵拥至，刀怕文溃败，逃往永昌，其侄刀怕宣寄食于潞江，薛卫、李腾宵退守南甸罗卜思庄（今云南省梁河县萝卜坝）。罕拔遂取干崖宣抚司印信，交其妹罕氏，并给缅铎(9)，干崖臣缅。
万历四年（1576年），莽应龙发兵攻孟养。早前，金腾兵备副使许天琦愤诸夷附缅甸不奉贡，派遣永昌卫指挥侯度持檄诏谕。到孟养，思个因为投降过缅甸，得檄后犹豫不决。于是他想出个法子，使人刻了两个木人，一个写“天皇帝”，另一个写“莽哒喇”，然后率部属礼拜进行占卜。结果，“天皇帝”卓立几上，“莽哒喇”倾坠于地，思个便决意倒向明帝国。莽应龙憎恶思个倡导诸土司倒向明朝，发兵来攻。思个遣使告急，接任金腾兵备副使的罗汝芳答应与诸路明军联合应援。罗汝芳一面招募往来缅甸的商人往缅甸探其山川、道里、兵马、粮储；一面传檄诸土司背缅向汉，依期支援孟养。不久，探听缅甸消息的人返回，罗汝芳率汉土兵马赴援。十二月，明军至腾越（今云南省腾冲县）。思个得知援兵将至，遂率头目领兵万余，潜入阿瓦境内，断缅粮道，亲自督兵埋伏于戛撒（今缅甸沙杰）险隘之地，诱缅兵深入。布置妥当后，缅兵果然进入戛撒。思个坚壁清野，不与缅兵战，只伏兵于要塞险隘，绝缅粮道，准备待明援军到来，然后首尾夹击。缅兵被困日久，粮食缺乏，十分饥饿，他们用金买米，屠象马、剥树皮、挖草根以食，“军中疫作，死者山积”。莽应龙惧，欲与思个讲和，思个不许，再次遣使请求援军。近缅诸土司，如景迈、孟拱等知缅被困，纷纷集兵准备共同出击，但就在此时，云南巡抚王凝害怕“兵兴祸速”，驰檄止罗汝芳出兵援助，罗汝芳愤恨大骂，却也只能作罢。思个围困缅兵月余，力疲而援军不至。岳凤探知明军不出，遂率2000陇川兵由捷径往救莽应龙，莽应龙大喜，随岳凤从小道逃遁。思个得知缅兵撤退，率兵头戴罗汝芳给的赤帻追击，缅兵以为明军来追，大败。
不过在《琉璃宫史》的记叙中，此战却成了莽应龙大破孟养埋伏，孟养土司在交战中死于象背之上。只是又说在追捕孟拱土司的途中“大队人马因饥饿劳累纷纷病倒”，“煮饭时找不到水，便用雪团化水做饭”，很可能是讳败为胜。
“戛撒之围”虽使缅甸遭到重创，但由于明帝国未出兵援助，失信于各边地土司，威信在边地土司心中持续走低。
张居正像
对于缅甸东吁王朝的不断入侵，张居正也曾过问此事。云南来京官员罗大参告知张居正，莽应龙“有兵百万，战象万余，西南诸夷尽为所并”，将来必为云南大患。张居正却不信东吁有如此强横的实力，他专门寄札给云南巡抚王凝，让他“修内治，饰武备”，使远夷至而近夷安，以我为主，不受“外夷强弱”影响。
万历五年（1577年），云南巡按御史陈文燧上疏，“请经理三宣等夷”，并条列十项对策；后又上疏请“复设参将驻扎三宣”，为兵部和云南巡抚王凝驳回。正如时人诸葛元声所说，“江陵（张居正）当国，兵不轻举，故王抚台（王凝）于边务多处以安静”。
此后云南当局不仅不受“外夷强弱”影响，反而为了维稳，主动去讨好莽应龙。万历六年（1578年），孟养将所俘缅甸兵象献于云南当局，巡抚王凝不仅遣使将兵象送还莽应龙，还附赠金币等物。使者至缅甸，莽应龙却佯装送还兵象不是缅甸的，不受，声称：“我象如虎，我兵如龙，怎么会被孟养奴俘获？”在使者的强烈要求下，莽应龙才接收了兵象，只说这应是从边地不慎跑入孟养的，并将所受兵象发往边地。直至使者返回，莽应龙也不曾道谢。诸葛元声在叙述此事时，感叹道：“莽酋是时已诱我木邦，侵我迤西（孟养），据我陇川，残我干崖；贼势如此，乃犹循循焉还其俘，重其币，欲求与解怨修好，所谓掩耳偷铃、割肉饵虎也。‘安静’一言，误人至此，奈何！”
云南当局的姑息纵容，使孟养等忠于明朝的边地土司备受打击，此后更加孤立无援。万历七年（1579年），莽应龙再次发兵攻打孟养，思个因没有援助，逃亡腾越，在途中被手下执送缅甸，最终不屈被杀。莽应龙就此占据孟养。
至此，孟密、八百、车里、木邦、陇川、老挝、干崖、孟养等云南西部边地土司皆被缅甸东吁王朝控制，明帝国藩篱一撤再撤，但朝廷仍未采取有效反击措施，仍以“安静处之”。
万历八年（1580年），莽应龙以羽檄招三宣和腾越州卫官前往汉达瓦底拜见。金腾兵备胡心得招募间谍前往打探。莽应龙在给云南当局的文书中自称“掌管西南天下王莽哒喇招法”，假意道：“我两国和好，天下百姓人等方才得安。”云南巡抚饶仁侃遣舌人（翻译）李阿乌招谕缅甸。李阿乌见到莽应龙后，先是宣扬天皇帝威德，不曾入侵缅甸；接着又提及王骥、蒋贵征麓川之往事。莽应龙听后许久不语，问：“二公子孙做大官了没有？”李阿乌回答：“在朝为公侯。”莽应龙听后色变。李阿乌又说罕拔、岳凤打着缅王的旗号侵扰汉地，莽应龙只推说不知，将李阿乌遣还。
1580年的东吁王朝
同年，岳凤设法毒死多忠，又遣子曩乌掳多孝去缅甸，假莽应龙之手杀之。多士宁兄弟多士能之子多思顺见状，逃往遮放。其后，莽应龙号称“仿古传贤”，授予岳凤印牌、缅铎，令他掌理陇川。岳凤就这样占据了陇川，此后他不但不替云南当局买象，亦不再奉行云南当局的各项文告，也不交纳差发银等，公然背叛明帝国。
木邦下属耿马土司罕庆是罕烈庶子，他嫉妒罕拔同样是庶子却继承了木邦宣慰使之职，于是向云南当局献计攻打缅甸，意图谋夺木邦。但他万万没想到他的弟弟罕虔也在觊觎自己的耿马土司之职，将他的计划密告给了罕拔与莽应龙。得到消息的莽应龙派人杀了罕庆，将耿马封给罕虔。罕虔把女儿嫁给了湾甸土知州景宗真，还与威远、大侯、镇康土官结为姻亲，几人结党投向缅甸。
万历九年（1581年），多士宁之女、陇川下属遮放土司刀落恩之妻多氏，恨岳凤叛杀父母、害死兄弟，密谋擒岳凤，希望得到云南当局的首肯。木邦罕拔为多氏舅，应多氏请求遣罕章率兵暗助，同时还有施甸莽国忠等都愿出兵相助。但是此时云南巡抚、巡按收到李阿乌从缅甸带回来的竹叶缅书，以莽应龙求贡上奏朝廷，不欲多生事端，又疑多氏是为报仇意图利用明军，于是没有立即同意。到次年准备动手的时候，岳凤已惊觉此事，此时罕章因罕拔命令不肯再出兵，谋划自然无法执行，但岳凤因此深恨罕拔。
缅历943年8月15日（1581年10月10日），莽应龙在出征阿拉干的途中病死于丹兑，莽应里继位。他受到岳凤和罕虔等人的极力怂恿，在父亲北扩的基础上，开始大举入侵云南内地。
