腹腔镜手术治疗能否成为胆囊癌的首选策略

作者：刘洋,阮祥,王向,俞文隆,张永杰

文章来源：中华外科杂志, 2024, 62(4)

摘要

胆囊癌恶性程度高，根治性手术是其首选治疗方式。近年来，腹腔镜技术在腹部外科迅速发展，在胆囊癌中也有初步尝试和应用。然而，由于胆囊癌根治性手术流程复杂、技术操作难度大且肿瘤易发生腹腔种植播散，腹腔镜技术的应用仍有较大争议，现阶段仍以传统开放手术作为胆囊癌外科治疗的主流术式。本文结合当前临床实践及循证医学研究证据，梳理国内外胆囊癌腹腔镜手术研究现状，对早期及进展期胆囊癌、意外胆囊癌及不可切除胆囊癌分别进行剖析，探讨腹腔镜技术在胆囊癌治疗中应用的前景与局限性。

胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，其起病隐匿，恶性程度高，外科手术仍是治疗胆囊癌的首选方式。我国的最新统计数据显示，胆囊癌患者术后的中位生存时间整体不足2年［1］。如今，腹腔镜技术在腹部外科手术中的应用范围越来越广，关于腹腔镜胆囊癌手术病例的报道也日趋增多，但学界仍对该术式存在较大争议。本文梳理了国内外腹腔镜胆囊癌手术治疗的现状，关注争议问题，以探讨腹腔镜手术治疗能否成为治疗胆囊癌的首选策略。

一、国内外腹腔镜胆囊癌根治手术的治疗现状

目前，国内外的很多大型肝胆外科中心逐步尝试开展腹腔镜胆囊癌根治手术。以近期报道的代表性研究为例，我国一项回顾性队列研究共纳入197例患者，其中腹腔镜组53例，研究发现该组手术时间更短，术中出血量更少，术后住院时间更短，且并发症与开放手术无明显差异，该研究中的术式选择主要以患者意愿为主［2］。2023年Minagawa等［3］报告了日本的多中心回顾性研究，该研究共收集11家机构的129例疑似胆囊癌行腹腔镜根治性胆囊切除术的患者资料，82例术后病理学检查结果证实为胆囊癌，其中以T2期以内胆囊癌为主（76%）；5年总体生存率为79%，5年无病生存率为87%。研究者认为，对于术前怀疑胆囊癌的患者，腹腔镜胆囊癌根治手术可作为一种可行的术式。

美国梅奥诊所的一项研究比较了高通量中心腹腔镜肝切除（laparoscopic liver resection，LLR）和开放肝切除（open liver resection OLR）治疗胆囊癌和肝内胆管癌的经验，分别有32例和52例患者接受了LLR和OLR，其中胆囊癌20例；结果显示，LLR组的出血量较少，住院时间较短，且两组术后并发症、阴性切缘和淋巴结清扫完成率等指标无明显差异，术式选择与3年总体生存率及无病生存率无相关性，故研究者认为，胆囊癌和肝内胆管癌行腹腔镜治疗是可行的、安全的［4］。

整体而言，很多经验丰富的肝胆外科中心的研究结果提示胆囊癌腹腔镜手术有一定可行性和安全性，且近期的报道已开始关注患者的长期预后，初步研究结果显示，腹腔镜手术并未对预后产生显著的不利影响。然而，无论国内国外，大部分相关数据均来自回顾性研究，样本量小且手术方式不统一，临床及研究的异质性均较显著。因此，目前日本肝胆胰外科学会的临床指南暂不推荐胆囊癌患者行腹腔镜手术［5］，NCCN指南也仅推荐将腹腔镜技术用于胆囊癌的诊断性分期［6］。

二、关于不同分期胆囊癌接受腹腔镜手术合理性的探讨

胆囊癌的外科治疗表现出极强的临床异质性，其病情及术式复杂，往往难以在术前完全明确，不同分期胆囊癌的术式差异较大，常规开放手术中对于肝脏切除和淋巴结清扫范围等问题仍然缺乏统一标准，造成了胆囊癌腹腔镜手术难以确认患者入组标准和手术操作流程两个最关键的基准状态，加之胆囊癌本身的低发病率，想要确切回答胆囊癌腹腔镜手术的合理性和有效性十分困难。

暂不谈腹腔镜胆囊癌手术循证医学研究设计的复杂性，单从操作技术层面来看，不同分期的胆囊癌均存在不容忽视的“技术陷阱”，很多细节在既往的临床队列统计数据中未被详细描述或充分关注，这些细节对术后短期指标常无显著影响，对长期预后的影响也可能被药物综合治疗等混杂因素“稀释”，但它们关乎胆囊癌手术治疗的基本原则，并可能造成了不同学习曲线阶段、不同经验医师之间临床认知和技术水平的差异，甚至是胆囊癌腹腔镜手术普及开展最需顾虑和担忧的因素。

（一）早期胆囊癌

首先，对于T1b期及以下的早期胆囊癌，仅当存在较大的胆囊腺瘤或胆囊息肉时，会在术前引起医师警惕，大部分患者因结石就诊、无明显肿块，发病极为隐匿，在临床实际工作中往往以腹腔镜手术作为首选，这亦是造成术后“意外”胆囊癌最常见的原因。然而，部分患者可通过胆囊壁增厚、肿瘤学指标升高等征象被判定为胆囊癌疑似病例，此时的腹腔镜手术常规策略是先切除胆囊后行术中冰冻病理学检查，待确诊后再行肝脏切除及淋巴结清扫，但这违背了整块切除的肿瘤治疗原则。此外，肿瘤部位是决定预后的关键因素，即肝侧或腹侧肿瘤的预后不同。在AJCC第8版胆囊癌分期系统中，根据解剖位置将T2期分为T2a期和T2b期，腹侧和肝侧属于不同的分期，肝侧预后相对更差［7］。对于胆囊床肝侧、无浆膜的T1b期以内肿瘤，先行胆囊切除，确认术中病理学结果后再切肝，是否有可能造成潜在的肿瘤播散和种植转移？

（二）进展期胆囊癌

T2期以上的胆囊癌大部分处于进展期，患者多合并淋巴结转移、胆囊浆膜受累及周围器官侵犯，无论腹腔镜手术还是开放手术，其标准术式为胆囊切除、肝脏4b段和5段切除、区域淋巴结清扫。此类患者的腹腔镜技术操作对术者要求极高，不仅需要熟练、精细的腹腔镜技巧，且需大量胆囊癌开放手术的经验支撑。目前，国内经验丰富的医师已能高质量完成T3~T4期胆囊癌腹腔镜手术，腹腔镜下淋巴结获取数目和开放手术无明显差异，且长期预后与开放手术相当［8］。

然而，种植转移是进展期胆囊癌行腹腔镜手术最核心的瓶颈问题。首先，从外科病理学视角来看，胆囊壁的解剖不同于胃或肠管，它没有黏膜肌层及黏膜下层，肌层缺乏环形及纵形平滑肌的复杂结构，浆膜层组织疏松，富含血管、神经及淋巴管，且在肝脏侧缺如。我们团队前期研究结果显示，上皮-间质转化程序在胆囊癌中极为活跃［9］，合并炎症的胆囊壁往往发生充血、水肿，这些因素共同造成了胆囊壁易破、癌灶易突破浆膜、肿瘤易种植播散的特征。且进展期的胆囊癌常浸润范围较广，分离界面不清晰，与周围腹壁、网膜、横结肠及十二指肠球部常有粘连，腹腔镜手术的特殊气腹环境，均增加了胆囊破溃、肿瘤播散的风险。其次，从技术层面来看，腹腔镜操作一方面需要器械反复抓取胆囊不同部位，一方面器械需要反复进出腹壁戳孔，难以完全避免不接触肿瘤，加之腹腔镜胆囊癌手术的学习曲线较长，对于初步开展腹腔镜手术的医师而言，预防种植转移是个严峻的考验。此外，初期阶段必然面临手术时间的延长，而腹腔镜结肠癌手术的研究证据表明，腹腔镜手术时间超过3 h可能增加术后感染或肿瘤播散的风险［10］。再次，从临床证据来看，尽管胆囊癌腹腔镜手术相关数据匮乏，但结肠癌的大样本真实世界研究证实，对于突破浆膜的进展期结肠癌，腹腔镜手术是腹腔转移的独立危险因素［11］。

2022年Br J Surg发表了一项Meta分析，认为T4期结肠癌行腹腔镜手术不影响整体预后［12］。我国著名腹腔镜外科专家池畔教授团队专门进行点评，认为该研究未关注腹腔种植转移的终点事件，进展期结肠癌的腹腔镜手术仍应审慎开展［13］。从流行病学、解剖学、病理学及生物学角度综合来看，胆囊癌腹腔种植转移的比例及严重程度极大可能高于结肠癌。因此，我们认为腹腔镜手术尚不宜作为进展期胆囊癌的治疗策略。

除腹腔种植转移之外，淋巴结转移和神经侵犯亦是胆囊癌高转移性的具体表现，且是影响胆囊癌的独立预后因素。胆囊癌手术中，完成标准淋巴结清扫，并廓清肝动脉鞘及其周围神经丛，对于改善预后尤为关键。目前，腹腔镜下的淋巴结清扫技术已无禁区，但受学习曲线及医师手术习惯的影响，一些腹腔镜手术未能获取足够的淋巴结数目（>6枚），很多手术仅完成了淋巴结清扫，未重视神经丛廓清，这些因素为多中心临床研究的同质化带来了困难。

（三）意外胆囊癌

值得关注的是，超过一半的胆囊癌是在胆囊切除术后经病理学检查才得以诊断［14］，约有0.6%的“良性诊断”胆囊切除标本在术后病理学检查时发现为胆囊癌变［15］，故出现了“意外胆囊癌”一词。对于T1b期及以上的“意外”胆囊癌病例，通常需再次行补救性根治手术。近年来，有国内外学者尝试对此类再手术病例行腹腔镜治疗。从技术层面来看，有经验的术者确实可完成符合规范的粘连分离、肝切除和淋巴结清扫等腹腔镜操作。从长期预后来看，腹腔镜手术和开放手术整体相当。美国和智利的多中心回顾性研究比较了腹腔镜手术（65例）和开放手术（190例）意外胆囊癌再次手术的效果，腹腔镜组和开放组3年总体生存率的差异无统计学意义（87%比62%，P=0.5）［16］。

与初次手术病例相比，尽管意外胆囊癌的腹腔镜手术已无胆囊破溃的风险，但再手术时肿瘤残留比例较高，许多患者本身已出现腹壁、网膜转移，再次手术时CO2气腹、腹腔镜“烟囱”效应、手术时间延长等因素均可能增加肿瘤进一步播散的风险［17］。此外，对于意外胆囊癌再手术而言，已不仅是一个医学问题，心理上的问题亦不容忽视。患者主观上已对初次的腹腔镜手术产生了不信任，往往对再次手术的医师怀有高度期望，在腹腔镜治疗尚存在争议的情况下，一旦出现严重术后并发症、腹腔和（或）腹壁种植转移、手术不彻底等情形，相关不良后果往往会带来放大效应。再次，多数患者再次手术时，切口的“微创”往往已不再作为主要目标，补救性手术的首要目标是完成肿瘤的根治。因此，在我国及日本相关指南中，均尚不推荐将腹腔镜用于此类病例的治疗［5，18］。

（四）临床怀疑不可切除的胆囊癌

目前，临床怀疑不可切除的胆囊癌，可考虑行腹腔镜探查。此时的腹腔镜手术并非以切除肿瘤为首要目的，主要是用于明确疾病分期，了解肝脏及腹腔转移情况。在确认无法行根治性手术的情形下，可完成病灶活检，获取病理学检查结果并指导药物治疗。该治疗策略充分发挥了腹腔镜手术切口小、恢复快的优势，也得到了NCCN指南的推荐。此外，部分发生腹腔转移的胆囊癌患者，可在腹腔镜下进行活检，同时联合腹腔灌注管置入，从而减轻手术创伤，缩短恢复时间，利于尽早开始综合治疗。然而，腹腔镜探查是否应在胆囊癌根治手术前常规应用仍有较大争议。荷兰的一项回顾性研究探讨了腹腔镜探查的价值，在183例原发性胆囊癌患者中，143例在未行腹腔镜探查的情况下进行了开放手术，42例（29%）在围手术期出现腹腔播散；40例患者进行了腹腔镜探查，在8例患者中及时发现了肿瘤播散，故认为腹腔镜探查应作为标准管理的一部分［19］。《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》推荐“对于术前评估为T3期及以上分期的胆囊癌，因有较高概率存在腹膜和肝脏远处转移，建议先行腹腔镜探查，以避免不必要的开放手术“［18］。故在国内的临床实践中，多学科协作团队应全面结合疾病分期、影像学资料进行仔细评估，对于可疑病例建议进行腹腔镜探查。

三、对胆囊癌腹腔镜手术目的再审视

胆囊癌具有极高的恶性程度，手术操作复杂，这就决定了大部分患者往往一生仅有一次的根治性手术机会。无论是开放手术、腹腔镜手术，还是药物治疗，首要目的均是延长胆囊癌患者的生存期。我们需清晰地认识到，腹腔镜手术代表的是胆囊癌手术操作层面的改进，与开放手术相比，它并未改善肿瘤的生物学行为，未改善肿瘤的术后状态，未改变疾病复发进展的长期结局，仅是胆囊癌疾病治疗全周期中的一个局部环节，附加价值有限。理想状况下，腹腔镜手术的切口恢复快、住院时间缩短，患者可更早接受综合治疗，可能对患者更有益。但正如前所述，腹腔镜手术可能面临的“不理想”状况较开放手术更复杂，腹腔播散、清扫不彻底等风险一旦成为确定性事件，切口大小和恢复期缩短可能已无关紧要了。此外，加速康复外科的理念并非“唯腔镜”理念，与围手术期的麻醉、饮食、运动等因素息息相关，开放手术在做好这些环节的情形下，同样可实现较快的手术康复。因此，医患双方在计划行腹腔镜胆囊癌手术前，均应全面评估和分析病情，明确外科治疗的主要目的。建议在多学科协作团队的指导和评估下，审慎地开展腹腔镜胆囊癌手术。

四、对胆囊癌腹腔镜手术研究证据的审视

相比于常见类型的消化道肿瘤，胆囊癌的外科临床研究受限于发病率和样本量，既缺乏临床随机对照研究，亦缺乏多中心的高质量真实世界数据。现有的腹腔镜胆囊癌手术研究均以回顾性、小样本、单中心队列为主，证据级别薄弱、偏倚因素众多、异质性较强，难以进行整合评价，不足以支持将腹腔镜技术作为胆囊癌手术的常规开展术式。

在既往研究中，术后治疗不充分和随访不足是影响胆囊癌临床研究质量的突出问题。以我国的胆囊癌全国数据为例，1 170例进展期胆囊癌患者中，约89%的患者未接受术后辅助化疗［1］。随着综合治疗在胆囊癌治疗中的作用日益重要，术后治疗不仅影响预后，也影响腹腔镜和开放手术的长期对比评估。在全国4 049例胆囊癌手术病例数据中，仅有约60%的患者具有完整的随访资料，失访率相对较高［1］。此外，对于不同分期的胆囊癌，随访时间不能一概而定。对于T1期及以下的早期病例，我们的治疗目标仅是延长5年生存期吗？

回顾将腹腔镜作为胆囊切除首选治疗方式的历程，具有以下鲜明特征：（1）技术易于普及和培训，可在各级医院开展；（2）技术成为治疗某疾病的主流方式；（3）可使患者最大程度获益；（4）在IDEAL证据评价体系的各个阶段中均已积累成熟数据。而审视腹腔镜胆囊癌手术相关研究，这4个要素尚无一满足。在广义的“普通外科”范畴内，胃肠肿瘤腹腔镜技术的成熟普及对医患双方均有显著影响，易使患者误认为腹腔镜技术已在“普通外科”的恶性肿瘤中普及，也易使医师对腹腔镜手术持有技术偏好，但胆囊癌仍是例外。

此外，腹腔镜胆囊癌手术尤其是进展期胆囊癌手术的技术门槛较高，学习曲线较长，部分胆囊癌病例必然在术者的学习曲线阶段接受手术治疗。因此，正确解读腹腔镜胆囊癌手术的研究证据，严格掌握手术适应证、禁忌证，客观认识技术相关的局限性，合理定位、科学宣传、避免误读，对于广大肝胆外科同道极为重要。

五、对腹腔镜胆囊癌技术及研究的展望

综上所述，除了腹腔镜诊断性分期或活检外，尚不宜将腹腔镜技术作为胆囊癌手术的首选策略，仅适合在高通量的肝胆肿瘤及腔镜中心，作为研究术式进行探索。相关外科中心应进行严格的试验设计，联合开展多中心、前瞻性临床研究，并将手术视频质控、多学科协作团队全程管理作为研究的根基。此外，近年来，由于肝胆肿瘤的病情及术式复杂，基于真实世界数据的基准研究越发受到关注，如肝门部胆管癌、腹腔镜肝切除等均已有相关国际多中心的基准数据，但胆囊癌传统开放手术的相关数据仍匮乏，为合理评价腹腔镜胆囊癌手术的安全性、有效性带来了困难，未来亟须积累相关的基准研究数据［20］。再次，应积极开展腹腔镜条件下肿瘤免疫功能与肿瘤生物学行为的相关研究，为腹腔镜技术的开展提供更多证据。随着精准医学的巨大进步，肿瘤综合治疗为胆囊癌手术带来了新的机遇，无论是开放手术还是腹腔镜手术，均应积极研究新辅助治疗、转化治疗，迎接综合治疗范式的变革，让外科技术更好地为患者长期生存保驾护航。

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