梗阻性黄疸对肠道屏障功能的影响及机制研究进展

作者：郭艳,李军,乔建梁,牛剑祥,靳君华,孟兴凯

文章来源：中华普通外科杂志, 2023, 38(10)

摘要

肠道屏障是维持肠道内稳态的重要保护结构，它主要由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障组成。最初，肠道屏障只在炎症性肠病中被研究，近年来，大量研究结果显示梗阻性黄疸在肠道屏障受损的发生中发挥着重要作用，不同的破坏途径可解释疾病不同的临床表现。笔者通过回顾国内外文献，就梗阻性黄疸在肠道屏障功能受损中的影响及机制进行综述。

梗阻性黄疸（obstructive jaundice，OJ）是消化系统的一种常见疾病，是一种由于肝内或肝外胆管部分或完全机械性梗阻，胆汁排入肠的过程受阻致使胆汁淤积和脂型胆红素回血造成全身皮肤黏膜黄染的临床表现。随着人们生活结构和饮食方式的改变，OJ的发生愈加普遍。虽然OJ与肠黏膜的功能关系密切，但其对肠屏障功能的作用机制尚未完全明确。

一、OJ的发生和影响

黄疸的发生、发展是指各种原因导致血清胆红素升高，并随着其积累最终导致皮肤、巩膜及其他黏膜变黄变色的疾病表现。根据病因可分为肝前、肝内和肝后性三类。其中肝内和肝后性黄疸通常由感染、药物、胆管结石或胆管受压所致［1, 2］，进而胆道引流受阻，称为OJ。

从病理生理机制的角度来看，OJ可对胆道树、肝脏、肠道和肠屏障、内毒素、血液动力学、急性肾衰竭、免疫系统、凝血功能、伤口愈合等诸多方面产生影响，甚至会降低患者外周血氧的提取能力和压力反射敏感性［3］。值得注意的是，当肠道屏障的解剖和功能的完整性遭到破坏时，会导致定植细菌和内毒素向远端器官和组织转移，持续一定时间后，一旦超过门静脉和全身循环中的负荷量，就会刺激全身系统产生炎症反应，从而对远端器官，尤其是肾脏、肺和心脏造成结构和功能上的有害影响，导致多器官功能障碍综合征［4］。因此在没有明确感染焦点的黄疸患者中，肠道受损被认为是持续感染状态的来源，是其他系统功能受损的重要始动因素。

二、屏障概述

肠道是参与食物消化和为身体提供营养以进行适当维护的关键器官，同时也是抵御感染、预防疾病的重要防线。这得益于其强大的屏障功能，包括机械、化学、生物和免疫屏障。

机械屏障，又称物理屏障，主要由肠上皮细胞组成。上皮细胞由位于肠道隐窝基底部的肠道干细胞不断增殖补充。在肠上皮细胞的间隙中，存在着闭锁小带蛋白1、连接黏附分子、跨膜蛋白、跨膜蛋白一起形成的紧密连接，防止细菌和毒素在肠道转移。机械屏障受基因的调节，Chen等［5］的一项研究证实了长链非编码核糖核酸通过调节肠黏膜机械屏障来参与各种肠道疾病。同时也有学者认为肠道运动功能也是肠道机械屏障的一部分，可防止肠道细菌附着并促进肠道的自洁功能［6］。

化学屏障以分泌黏液为主，其中包含抗菌物质、胃酸、胆汁、消化酶、溶菌酶和黏蛋白等物质。在黏膜组织中，黏液是抵御共生微生物和入侵病原体的第一道防线。黏液主要由杯状细胞分泌，水化和膨胀糖蛋白形成了凝胶网络，将胃肠道组织与菌群分离，抑制细菌在肠道内的黏附和定植，从而抑制肠道细菌的增殖和肠道感染［7］，有效保证营养物质的吸收和保护肠组织不受外界损伤。

肠道微生物群具有如营养代谢、药物代谢、免疫合作等诸多功能，因此也被认为是人体的虚拟器官，其主要由拟杆菌科和厚壁菌两大核心微生物群体构成。最新的一项横断面研究显示，芬氏菌和拟杆菌占纯素食者和杂食动物肠道微生物群总数的95.0%~97.7%，其中芬氏菌占肠道总菌群的56.0%~58.6%，拟杆菌占肠道总菌群的39.0%［8］。稳定栖息在生态位的微生物与宿主共生互利，维持着肠道功能的平衡，当这种平衡被打破时，就会导致一系列的肠道疾病。Mehandru和Colombel［9］于2020年进行的一项调查小鼠调节小肠屏障功能的因素及其对炎症影响的研究发现：昼夜节律钟的改变或饮食和微生物的改变会破坏上皮内淋巴细胞中昼夜调节的饮食-微生物群轴，导致小肠屏障功能受损，导致微生物通量增加，加重了克罗恩病。

肠黏膜免疫系统位于上皮层，主要包括有组织的结构如肠系膜淋巴结和Peyer斑，弥漫性淋巴结构如肠壁固有层的隐门以及嵌入肠上皮内的免疫细胞［10］。固有层和相关淋巴组织中特化的上皮微褶M细胞通过主动吸收外部抗原，并将其运输到淋巴卵泡中来促进黏膜表面的免疫监视［11］。小肠中的Paneth细胞通过分泌溶菌酶、细胞因子、抗微生物产品（如防御素）和其他免疫调节蛋白发挥抗菌和微生物群调节作用，进而促进宿主免疫［12］。在众多细胞因子中研究热度较高的白细胞介素22（interleukin22，IL-22）被认为在肠道健康中具有多种作用，其诱导黏液基因和杯状细胞参与上皮细胞再生、黏液稳态以及抗菌肽的释放。Paneth细胞和IL-22失调可促发肠道炎症和克罗恩病［13］。

三、OJ对肠道屏障的作用机制

（一）胆汁缺乏

胆汁中含有胆盐、胆固醇、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、谷胱甘肽等多种物质，可以为脂肪、维生素等营养物质的吸收保驾护航。研究表明，生理状态下的胆汁可以维持肠上皮细胞紧密连接的完整性，调控紧密连接相关蛋白的表达，发挥着促进肠黏膜绒毛的生长、增加其密度，营养肠黏膜的作用［14, 15］。当发生OJ时，肠黏膜上皮细胞增生变缓，凋亡加快。小肠的渗透性和细菌移位的发生率明显增高，这些移位的细菌主要为大肠杆菌和克雷伯杆菌［16］。在电子显微镜下可明显见到细菌穿透完整肠黏膜上皮细胞，并有炎细胞浸润的现象［17］。

在营养吸收方面，胆酸盐缺乏后会导致肠黏膜萎缩、形态改变，肌电生理活动减少，而长期缺乏会导致机体营养吸收不良［18］。此现象在得到胆酸盐补充后明显改善。Dong等［19］的一项体外实验表明，脱氧胆酸对肠道致癌，这不仅为胆汁酸预防和治疗相关肠癌提供了潜在靶点，也证实了胆汁能通过基因调控对肠道产生作用。此外多项研究证实由于胆酸缺失，肠道中的革兰阳性菌如乳酸杆菌、链球菌等菌属的过度生长也会导致肠道生物屏障被破坏，进而失去免疫屏障的宿主防御作用［20, 21］。加之肠道缺失的胆固醇无法及时补充，肠黏膜细胞损伤无法得到及时修复，受损的肠屏障会进入恶性循环状态。综上，OJ患者的胆汁缺乏，会改变肠道通透性，增加细菌移位的几率，进而影响营养的吸收和免疫屏障的修复。笔者认为，胆汁对肠道的作用广泛，对于OJ患者，早期解除梗阻是降低并发症发生率、改善预后的有效举措。在采取减黄措施时，选择内引流途径更利于肠屏障功能的恢复。

（二）肝功能下降

OJ会导致胆道内压升高、肝功能受损，甚至引发门静脉高压及肝硬化等疾病。根据文献报道，肝功能受损对肠道的影响有主要以下几方面：①蛋白合成不足：当胆汁排出不畅时，肝功能受损会影响蛋白合成，使肠上皮细胞再生所需的原料不足，影响再生和修复。②清除能力下降：Mehta和Lyon［22］发现当肝脏kupffer细胞数量减少，功能失调时，外周血中转移蛋白、高密度脂蛋白和胆固醇浓度的降低会导致肝脏和外周血灭活内毒素的能力降低。导致高水平炎症的通常为区域性和系统性的细胞因子。③微循环障碍：多项研究表明，肝硬化患者的肠黏膜常发生充血水肿［23, 24］。当OJ合并肝硬化时，肠道血流变缓，代谢物无法及时清除。这时肠道微循环出现紊乱，肠壁通透性增加，对外界有害物质的抵御能力下降。随着相关研究的深入，研究者们提出了菌群失衡、微生物代谢物及免疫抑制反向导致肝癌形成的观点［25］，从肠道稳态与肝癌的研究机制角度为预防和治疗肝癌提供了新思路。此观点也被聂、张两个团队从肠肝循环的角度证实，他们发现肠道与肝脏的关系复杂而密切，肠道微生态可通过肠肝循环及其与宿主的相互作用来调节疾病的发展［26, 27］。OJ患者普遍存在肝功能异常的情况，受损的肝功能会影响蛋白的合成，降低对毒素的灭活能力及肠上皮细胞的修复再生，加重炎性物质对肠壁的刺激。笔者认为：肠屏障受损与肝功能损伤是一个互逆的过程，二者相辅相成。在治疗疾病时应从整体出发，在保护肠屏障的同时注意调节肝脏功能。

（三）缺血缺氧

目前认为肠屏障破坏是缺血再灌注的常见并发症。当机体应对各种应激反应时，肠黏膜微血管收缩，最先出现缺氧，也最晚得到恢复。其特征在于紧密连接处的丧失、肠道屏障通透性的增加以及死亡率的增加，这对改善肠屏障恶化患者的预后有着重要影响。2021年Wang等［28］的一项体外实验发现，血管生成素样蛋白4可以治疗缺血再灌注损伤引起的肠道损伤，并通过维持肠道屏障结构和功能来提高患者生存率。OJ患者的肠道会表现出不同程度的微循环障碍，这会导致肠黏膜上皮供氧能力不足，迫使肠黏膜处于缺血缺氧状态，进而加剧上皮细胞的损伤。严重时内毒素血症也会释放炎症因子影响肠道血管的舒张功能，影响肠道血运。反之，肠缺血后的再灌注又会促进炎症反应和氧化应激，自噬和细胞凋亡的广泛激活导致多器官功能障碍综合征，尤其是导致肠道屏障的破坏［29］。值得关注的是，Norsa等［30］对意大利7例肠缺血患者进行回顾分析发现：2019年的冠状病毒可能通过正反馈机制进一步恶化屏障功能和急性肺损伤。综上，OJ患者肠道存在不同程度的微循环障碍，这加剧了上皮细胞的损伤，甚至会导致多器官功能障碍。

（四）氧化应激

先前的研究表明，氧气输送和需氧量之间的不平衡会诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，过量的ROS会触发各种信号通路的激活，诱导细胞凋亡或坏死，增加炎症反应，并在肠道缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion，I/R）期间损害肠道屏障功能［31］。这肯定了氧化应激在肠I/R发病过程中起到的关键作用，表明氧化应激是许多肠道疾病的共同病理生理基础。随着研究的进行，Hu等［32］在最近的研究中发现靶向抗氧化剂可通过改善线粒体脱氧核糖核酸损伤达到保护肠屏障的目的。肠黏膜氧化应激是OJ致肠黏膜损伤和通透性增加的关键因素，当炎症介质释放时，一氧化氮合酶含量增多，肠腔内产生大量ROS蓄积引起氧化损伤，进而表现出肠道中脂质过氧化、蛋白氧化增强。较为成熟的损伤机制主要包括蛋白激酶C依赖性机制、丝裂原活化蛋白激酶依赖性机制、蛋白修饰和缺氧诱导因子的作用［33］。除此之外，肠道微生物组异常也可导致肠道的氧化应激，进而产生屏障功能障碍、炎症和全身自身免疫反应［34］。综上，氧化应激与肠道屏障之间的关系可以理解为氧化应激破坏了肠上皮细胞间的紧密连接和激动素骨架的完整性，裂解了硝酸化等蛋白修饰，从多个切入点瓦解了肠道的保护屏障。氧化应激与肠屏障关系密切，笔者认为氧化应激可能是肠道受损或肠道炎症发生的首要环节，对于早期发生OJ的患者，建议尽早服用肠黏膜保护剂或益生菌，以降低其他并发症的发生。

（五）炎症反应

胆汁缺乏会对肠屏障造成破坏，当屏障功能下降时，细菌内毒素从门静脉系统进入体循环，引起炎症细胞因子的瀑布效应。主要的促炎因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1（interleukin1，IL-1）、白细胞介素6（interleukin1，IL-6）、干扰素、一氧化氮（nitric oxide，NO）、氧自由基等破坏了紧密连接的结构和功能，进一步影响OJ患者的肠道屏障功能。其作用机制包括：①白细胞介素1β（interleukin1β，IL-1β）诱导肠道紧密结构通透性增加，是肠道炎症的重要因素。有研究证实IL-1β可诱导基因活性增加和肠上皮紧密结构通透性增加［35］。同时在丝裂原活化蛋白激酶信号转导途径中，研究者发现IL-1β诱导的大鼠肝损伤模型中，激活相关激酶能够调节紧密连接蛋白2（zonula occludes protein，claudin-2）［36］。②IL-6通过增强claudin-2来增加上皮细胞通透性，在免疫-上皮-细菌串扰中发挥作用。在大多数情况下其能够促进炎症进展，许多益生菌就是通过降低其水平来缓解肠道的病理改变。③NO具有多种调节肠上皮细胞功能的特性。其内源性生物合成通过自由基活性直接调节肠上皮细胞功能，并影响紧密连接蛋白表达，通过蛋白的细胞信号传导机制间接调节肠上皮细胞功能。此外也有研究证实NO可改变谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽比例之间的平衡，进而对肠道发挥作用，或通过引发脂质和蛋白质氧化反应的自由基机制触发氧化还原失衡［37］。炎症对肠道的作用快而持久，但其阻断机制尚不全面，仍需更多多中心、大样本的研究进行探索。

（六）免疫障碍

肠黏膜免疫系统主要由肠相关淋巴组织和免疫蛋白构成，前者通过释放细胞因子来抑制黏膜过敏反应，后者主要为IgA，是黏膜免疫系统中含量最高的抗体同种型。它其中的一个单体分泌型IgA大多数由肠道产生，具有原位效应，是黏膜IgA的有效形式，在共生微生物和病原体之间的黏膜免疫系统稳态中发挥着关键作用。胆汁和浆细胞是其主要来源，在正常生理中，胆汁通过刺激肠黏膜产生趋化因子，它们可特异性地使产生IgA的淋巴细胞通过胸导管的淋巴液或血液循环至小肠黏膜的固有层。在T细胞参与的过程中，黏膜B细胞介导IgA类开关重组从T细胞依赖和非T细胞依赖两种机制中发挥作用。前者通过B细胞表面的CD40与T细胞表面的相应配体结合，产生高亲和力的抗原特异性IgA以中和病原体；后者则通过先天性免疫细胞（如先天淋巴样细胞）和浆细胞样树突状细胞产生共生反应性IgA来中和毒素，阻止细菌对肠黏膜的黏附［38］。当发生OJ时上述途径被阻断，黏膜免疫下降。此外，OJ患者肠黏膜Fas基因表达增高会使B淋巴细胞凋亡加速，黏膜固有层的CD4和CD8淋巴细胞数量明显减少，导致淋巴细胞归巢减慢，进而造成免疫障碍［39］。笔者认为靶向肠道病理治疗有望成为调节肠功能、加强免疫力的有效方法。

（七）内毒素血症

细菌易位的概念已从最初的活菌从肠腔内穿过肠道屏障进入血液循环和淋巴系统，定植于肠道外其他组织（如肠系膜淋巴结、肝、脾及血液等）的过程［40］延伸到细菌释放产物（如内毒素和DNA）的移位［41］。OJ患者肠黏膜受损发生细菌迁移主要通过以下三种途径进入血液和门静脉系统，导致内毒素血症。第一，正常生理情况下细菌在肝脏被解毒，但当肝功能受损时，细菌及毒素则通过门静脉系统进入体循环；第二，当发生门静脉高压时细菌通过侧支循环进入体循环；第三，细菌从胸导管经腹淋巴系统进入体循环。现阶段的研究认为这是比门静脉更重要的内毒素血症形成途径。毒素进入血液后会进一步导致内脏血流量减少、肠道微循环障碍、肠道黏膜上皮细胞能量丢失、缺血缺氧、细胞线粒体和溶酶体受损，从而加速细胞自溶。OJ患者已有不同程度的肠道屏障损伤，使得细菌移位的可能性大大增加，细菌通过不同途径进入血液，再次作用于肠道，加剧肠道细胞损伤。使用微生态制剂和中药制剂来改善受损屏障是近年来临床应用的研究热点，其通过改善和稳定肠道菌群来增强免疫机能、维持肠黏膜稳态，为临床治疗提供了可行性思路。

四、OJ的治疗

在临床上，OJ依据梗阻性质可分为良性和恶性梗阻性（malignant obstructive jaundice，MOJ）黄疸两类。良性OJ通常由胆总管结石、乳头狭窄以及胆瘘所致；MOJ多为肝、胆、胰等部位的恶性肿瘤所致。为了缓解胆管梗阻，改善黄疸症状，恢复肝功能水平，临床上主要采取经内镜胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）和外科手术进行治疗。对于良性疾病，积极的术前减黄能够改善肝功能水平，促进患者预后，PTCD和ERCP技术目前已趋于成熟且创伤小，对治疗疾病有显著帮助，尤其是ERCP被认为是治疗疾病的首选方法。但对MOJ来说，PTCD和ERCP以及EUS虽可进行减黄操作［42］，但其优势远不及手术治疗，手术能够更彻底地切除病灶，缓解瘙痒、腹水等其他症状，为治愈疾病提供更大可能。Balogun和Atoyebi［43］的研究发现，通过Roux-en-Y旁路术或布朗术能够更好地使胆汁流入胃肠道，缓解OJ和瘙痒症状，Li等［44］回顾性分析13例MOJ患者的病情，在门诊随访2年后认为腹腔镜下改良襻胆囊空肠吻合术对MOJ患者是安全可行的。

对于手术不可解除梗阻的恶性疾病患者，可考虑选择放疗和射频消融来延长总生存期。Chen等［45］对包含875例患者的六项随机对照试验和四项回顾性研究分析发现，支架放置结合近距离放射治疗有助于延长支架通畅性和达到更高的总生存期。与放置传统支架相比，结合治疗不会产生额外的并发症或严重的肝损伤，可被认为是不可切除的MOJ的有效和安全的治疗方法。除此之外，Qi和Yan［46］的一项回顾性分析结果显示120例胆管癌合并MOJ的患者在进行了PTCD和胆道支架植入术后再联合射频消融术后，不仅肝功能和全身状况得到了改善，1年生存率和中位生存率也得到了提高。

五、小结

随着基因技术的进步和病理生理学的深入研究，OJ对肠屏障功能破坏已经得到证实。这是一个多因素、多途径的复杂过程，包括了胆汁缺乏、肝功能受损、缺血缺氧、氧化应激、炎症反应、免疫障碍、内毒素血症在内的多个层面。其宏观作用机制可概括为三个过程：首先胆道梗阻导致的胆汁缺乏和氧化应激使得肠黏膜萎缩，肠道物理屏障被破坏，缺血缺氧使肠道发生不同程度的微循环障碍。之后，肝功能受损导致无法有效合成相应的修复蛋白，受损的上皮细胞无法得到及时修复。最后，炎症反应甚至内毒素血症的发生会再次作用于肠道受损部位，加重损伤，周而复始陷入恶性循环。

在临床中，积极解除梗阻是治疗OJ的重要环节，不论是内镜还是手术，都可避免病情的进一步加剧。同时也应注重改善肠黏膜功能，加强屏障保护，将宏观与微观结合，从整体的角度去治疗疾病。但如何及时有效地恢复OJ患者的肠道屏障功能，仍需更多前瞻性、大规模的动物实验及临床试验探究。

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