生物制剂在肾小球疾病中的应用

作者：东南大学附属中大医院王凤梅

肾小球疾病系指一组有相似的临床表现（如血尿、蛋白尿、高血压等），但病因、发病机制、病理改变、病程和预后不尽相同的疾病。肾小球疾病可分为原发性、继发性和遗传性，前两者占绝大多数。大多数的肾小球疾病是免疫介导性炎症疾病，也称为免疫性肾小球疾病。

近年来，将生物制剂引入免疫性肾小球疾病的治疗是肾脏病学领域的一大进步，尤其在解决重症、难治性肾小球疾病方面发挥了积极作用。生物制剂是生物技术合成的抗体或天然抑制剂的重组产物，直接靶向于参与肾小球疾病发病过程的特定分子或受体，阻断疾病进展。接下来，我们将分三部分介绍生物制剂在肾小球疾病中的应用。

一、免疫性肾小球疾病分类及发病机制

根据发病机制，免疫性肾小球疾病可分为6类：

（1）循环免疫复合物介导的肾小球肾炎：如系膜增生性肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎等；

（2）原位免疫复合物介导的肾炎：膜性肾病、抗肾小球基底膜肾炎；

（3）ANCA相关性肾小球疾病；

（4）单克隆免疫球蛋白沉积相关肾小球疾病；

（5）补体异常激活相关疾病：包括非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）、C3肾小球病；

（6）T细胞参与介导的肾小球疾病：微小病变肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等。

细胞免疫和体液免疫反应作为始动因素介导免疫性肾小球疾病组织损伤，随后免疫反应会引发补体激活、炎细胞浸润和肾脏固有细胞活化并释放炎性介质等进一步加重或持续作用于肾脏。迄今已分离和鉴定出免疫性肾小球疾病的自身抗原（见表1）。

表1 免疫性肾小球疾病致病性自身抗原

二、免疫性肾小球疾病常用生物制剂及其作用机制

目前临床上常用的生物制剂包括：抗 CD20单克隆抗体（利妥昔单抗/奥妥珠单抗）、BLyS特异性抑制剂（贝利优单抗）、BLys 和APRIL的双通道抑制剂（泰它西普）和抗补体C5单克隆抗体（依库珠单抗）（见表2）。

表2 不同生物制剂的特点

三、免疫性肾小球疾病的生物治疗

膜性肾病

利妥昔单抗（RTX）：方案1：375 mg/m2，每周1次，连续4次；方案2：第1、15d各应用1000 mg。建议每6个月重复1剂，总疗程1～2年。治疗期间药物预防PCP，监测免疫球蛋白。

MCD：

RTX治疗MCD方案同膜性肾病。频繁复发或激素依赖性 MCD，可每6个月重复1剂，总疗程1～2年。

成人原发性FSGS：

应排除其他继发性FSGS。成人原发性 FSGS中关于RTX的研究很少，多数为个案报道。

IgA肾病：

泰它西普Ⅱb期研究发现，可显著降低IgA肾病患者的蛋白尿。

ANCA血管炎肾损害：

RTX可用于ANCA相关性血管炎肾损害的诱导治疗和维持治疗。诱导治疗方案1：375 mg/m2，每周1次，连续4次；方案2：第1、15d各1000mg。

维持期建议每 4～6个月一次，每500/1000 mg；另外也可以根据ANCA滴度或CD19+B淋巴细胞计数给药。

狼疮性肾炎：

活动性LN可考虑在诱导期即使用贝利尤单抗/泰它西普联合基础免疫抑制剂治疗，对于存在持续疾病活动或反复复发的患者，可考虑使用贝利尤单抗和RTX。

补充异常激活型肾病：

明确诊断为aHUS，建议依库珠单抗作为一线治疗。C3G患者中使用依库珠单抗尚未达成共识。

综上，多数生物制剂目前尚缺乏大规模的临床RCT，在免疫性肾小球疾病中的确切适应证、治疗剂量、疗程及全面深入的作用机制等方面有待进一步研究。故需要个体化评估患者，结合临床及病理特点、不同生物制剂的作用机制及研究证据，安全合理应用生物制剂。

来源：中国医学论坛报《肾小球疾病的诊治策略》专题

玩酷网