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T790M突变阳性NSCLC患者联合治疗新方案。

奥希替尼是一款第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是EGFR敏感突变阳性和获得性T790M突变阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的标准治疗方案，但疾病进展仍旧不可避免，抗血管生成通路或可介导EGFR TKI的耐药。

BOOSTER是一项开放标签随机II期临床研究，旨在评估奥希替尼（80mg QD）联合贝伐珠单抗（15mg/kg Q3W）相比奥希替尼单药治疗EGFR突变阳性且既往EGFR TKI治疗失败后出现获得性T790M突变阳性的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。2017年5月至2019年2月间共155例患者纳入研究，接受随机分组。其中，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗组和奥希替尼单药治疗组分别维78例和77例，主要研究终点是研究者评估的PFS（无进展生存期），次要研究终点包括OS（总生存期），ORR（客观缓解率）和AE（不良事件）。

表1：患者基线特征

截至2021年2月22日，中位随访33.8个月。在ITT人群（联合组和单药组分别是64例和65例）中，共129例（83.2%）患者报告了PFS事件，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗组和奥希替尼单药治疗组的中位PFS分别是15.4个月和12.3个月（HR=0.94，95% CI 0.66-1.33，p=0.71），1年PFS率分别是60.3%和50.8%；PFS的亚组分析提示，吸烟状态在两个治疗组间有显著的交互作用，P=0.024，尤其在目前和既往吸烟的患者中，联合治疗组有显著的PFS获益，HR=0.57，95% CI 0.33-0.98，p=0.043，但在非吸烟的患者中，两个治疗组的PFS没有显著差异，HR=1.29，P=0.28。

图1：研究终点：PFS

图2：不同亚组PFS的森林图

研究共收集到89个（57.4%）死亡事件，联合组和单药组分别有46例和43例，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗组和奥希替尼治疗组的中位OS分别是24.0个月和24.3个月，没有观察到OS有显著的统计学差异，HR=1.03，95% CI 0.68-1.56。在OS分析中，也观察到治疗和吸烟有交互作用，但没有达到统计学上的显著性标准，对于目前和既往吸烟的患者，联合组的OS在数值上较高，与PFS分析的趋势保持一致，但在OS结果中没有观察到显著的统计学差异，HR=0.64，p=0.18，而在非吸烟的患者中，亦与PFS分析的趋势一致，没有统计学差异；

图3：研究终点OS

图4：不同亚组OS的森林图

联合组和单药组的ORR均为55%，DCR（疾病控制率）分别为90%和82%。

在安全性队列中，99%的患者经历了至少1个AE事件，联合组和单药组任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为96%和87%，≥3级TRAE分别为47%和18%。在所有患者中最常见的TRAE是腹泻和痤疮样皮疹，分别有42%和30%。联合组相比单药组，蛋白尿、高血压、厌食和口腔黏膜炎的发生率显著更高。

图5：安全性汇总和不良事件

虽然在本研究中观察到：对于现在和既往吸烟的患者，使用奥希替尼联合贝伐珠单抗可以获益，但考虑到该分析是事后分析，因此对以上结果的解释也应保持谨慎。为什么会观察到联合治疗对于现在和既往吸烟的患者有PFS获益仍不清楚，但可能的解释是，对于有TP53突变的患者，贝伐珠单抗可能更加有效。目前已经认可的是，烟草的暴露会导致肺癌的基因突变负荷加重，其中也包括TP53。我们还观察到，在很多实体瘤中，TP53突变可能与VEGF（血管表皮生长因子）表达上调相关，而VEGF或VEGFR受体抑制剂与TP53突变阳性肿瘤结局的改善也有相关性。除此之外，在RELAY研究的亚组分析中也观察到，TP53突变阳性的NSCLC患者接受厄洛替尼联合雷莫西尤单抗相比厄洛替尼单药有更好的生存结局，但也需对以上的解释持怀疑的态度。

奥希替尼单药治疗依旧是既往接受过EGFR TKI治疗且失败后出现获得性T790M突变的晚期NSCLC患者的标准治疗方案。

北京大学肿瘤医院

胸部肿瘤内二科 科主任

主任医师 、硕士研究生导师

北京肿瘤防治研究会 副会长

北京肿瘤防治研究会 肺癌分委会 主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员

CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

中国抗癌协会老年专业委员会执行委员

国家药监局药品审评专家

马向娟

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科 主治医师，毕业于北京大学医学部。

北京肿瘤防治研究会 委员

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会 秘书

北京肿瘤防治研究会药物不良反应分委会 委员

参与多项国际、国内多中心临床研究，参编《老年肺癌综合治疗学》等

参考文献：[1].R A Soo, et al. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):181-192.