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2023 ESMO BC添新证，戈舍瑞林10.8mg 3月长效剂型为HR+乳腺癌患者提供有效、便捷新选择！

2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于当地时间5月11日~13日在德国柏林召开，作为肿瘤领域最具权威性的国际大会，汇聚了一系列乳腺癌最前沿、最重磅的研究成果。其中，一项比较戈舍瑞林10.8mg 3月剂型与戈舍瑞林3.6mg 1月剂型在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中的回顾性、单中心、非劣效性、真实世界研究（摘要号：111P）[1]格外令人关注。我国是乳腺癌大国，高达70%的患者为HR+[2]，绝经前及围绝经期患者所占比例较大。目前，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）已成为绝经前及围绝经期HR+乳腺癌治疗的重要手段，其中戈舍瑞林疗效及安全性尤佳。尽管既往多项研究已证实戈舍瑞林10.8mg 3月剂型非劣于戈舍瑞林3.6mg 1月剂型，但真实世界中的有效性数据仍不充分。该项真实世界研究极大程度上丰富了既往循证证据，其非劣效性证据验证了戈舍瑞林10.8mg 3月长效剂型的有效性和安全性，以及临床应用的便捷性。“医学界肿瘤频道”特邀中山大学肿瘤医院谢新华教授就相关内容发表观点。

研究背景

乳腺癌是女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因，预计该相关性将进一步加深。据统计，中国乳腺癌的发病率约为29.56人次/10万例，占所有女性癌症病例的18.4%。相较于西方，我国乳腺癌绝经前及围绝经期患者比例较大。其中，60%的绝经前乳腺癌患者为HR+，即表现为雌激素受体阳性（ER+）或孕激素受体阳性（PR+），此部分患者与乳腺癌强化治疗的不良预后相关。

鉴于GnRHa对雌二醇（E2）和雌激素敏感性肿瘤的生长具有抑制作用，其联合内分泌治疗已成为HR+绝经前或围绝经期乳腺癌患者的标准治疗。随着临床对肿瘤治疗依从性、经济性及生活质量等要求的提高，以GnRH激动剂戈舍瑞林为代表的卵巢功能抑制剂（OFS）药物，不断探索新的用药剂量、剂型，以期助力更多绝经前患者能从OFS治疗中获益，在提高生存的同时，改善生活质量。

研究设计

既往研究已显示，戈舍瑞林作为GnRHa药物，其每月一次3.6mg的标准剂型在治疗绝经前和围绝经期ER+乳腺癌女性患者中具有临床获益。由于乳腺癌患者需要更长时间的治疗，因此长效3个月10.8 mg剂型的替代给药方案将更有利于节省成本、增加应用方便性和治疗依从性。为进一步确定治疗绝经前ER+乳腺癌患者每3个月接受10.8mg戈舍瑞林与每月接受3.6 mg戈舍瑞林的非劣效性，故开展本项研究。

该项研究纳入2015年1月~2022年12月绝经前/围绝经期HR+早期和晚期乳腺癌患者的电子病例，评估从基线到28周皮下注射戈舍瑞林10.8mg 3月剂型对E2的抑制是否非劣效于戈舍瑞林3.6mg1月剂型。

研究结果

研究共纳入240例进行E2检测的HR+乳腺癌患者，其中143例接受戈舍瑞林10.8mg缓释植入剂治疗，97例接受戈舍瑞林3.6mg缓释植入剂治疗。在倾向性匹配评分（PSM）后，戈舍瑞林10.8mg 3月剂型组和戈舍瑞林3.6mg 1月剂型组的E2抑制率分别为98.96% 和92.71%，风险差异（RD）证实了剂量组之间的非劣效性，设定在-15%的边缘（RD: 0.065；95% CI：0.021~0135: P= .00187）。在Logistic回归多因素分析中，任何因素均与 E2抑制无显著相关性。

表1. PSM前E2抑制的Logistic回归多因素分析

▌总生存期（OS）：

本研究分析了239例（10.8mg组n=143；3.6mg组n=96）乳腺癌患者的OS数据，两组均未达到中位OS。戈舍瑞林10.8 mg vs 3.6 mg的5年OS率（95%CI）分别为96.6%（0.93 ± 0.99）和94.0%（0.8 ± 0.99），P= 0.64，由此可见10.8mg组与3.6mg组的5年OS率未达到统计学意义。

图1. 戈舍瑞林10.8 mg vs 3.6 mg OS的KM曲线

▌无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）：

在221例早期乳腺癌患者中分析DFS，戈舍瑞林10.8mg（n=133）和3.6 mg（n=88）的5年DFS率（95% Cl）分别为98.4%（0.961.00）和96.7%（0.921.00），P= 0.72。戈舍瑞林10.8mg组尚未达到中位PFS，而3.6mg组的中位PFS为48个月。3个月10.8mg长效制剂组和每月3.6mg组的5年PFS率（95%CI）分别为51.4%（0.21，1.00）和40.0%（0.09，1.00），P=0.57。两组的DFS和PFS均无统计学差异，提示两组具有相似的治疗效果。

图2. 戈舍瑞林10.8 mg vs 3.6 mg DFS的KM曲线

图3. 戈舍瑞林10.8 mg vs 3.6 mg PFS的KM曲线

结论

戈舍瑞林10.8mg 3月剂型对围绝经期和绝经前乳腺癌患者的E2抑制作用非劣效于戈舍瑞林3.6mg 1月剂型，而且戈舍瑞林10.8 mg 3月剂型的 DFS、PFS 和OS与戈舍瑞林3.6 mg 每月剂型相似。鉴于用药便利性和患者的依从性，戈舍瑞林10.8mg 3月剂型或可成为替代给药方案。

专家点评

近年来，中国年轻乳腺癌患者比例呈上升趋势，相较于美国乳腺癌患者中位诊断年龄为64岁，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48~50岁，平均诊断年龄较低。在我国，约70%以上的乳腺癌患者是HR+乳腺癌，其中约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[3]。既往研究显示，与绝经后乳腺癌相比，绝经前乳腺癌往往更具侵袭性，肿瘤较大（直径＞2cm），淋巴结阳性比例较高，组织学分级较高，因此往往具有更高的复发风险，且预后更差，死亡率更高[4]。

由于绝经前、HR+患者分泌GnRH并促进垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而诱导卵巢释放雌激素[5]，并促进乳腺肿瘤细胞存活、增殖与运动。而OFS可有效降低雌激素水平，抑制乳腺肿瘤细胞生长。我国CSCO 乳腺癌指南建议[6]，对风险较高的患者（淋巴结1~3个阳性、组织学分级2~3级，肿瘤大小≥2cm）或虽有辅助化疗指征但不愿接受化疗的患者，推荐5年OFS+内分泌治疗（他莫西芬）；对淋巴结4个以上阳性的患者，推荐5年OFS+芳香化酶抑制剂。

目前，GnRH激动剂药物去势已成为绝经前HR+乳腺癌OFS治疗的首选，其中以戈舍瑞林为代表的OFS为权威指南推荐的最佳去势方式。临床已有多项研究提示戈舍瑞林联合内分泌治疗可以改善绝经前HR+乳腺癌患者预后，而且多项研究已证实戈舍瑞林10.8mg长效3个月剂型对于绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的有效性及安全性非劣于戈舍瑞林3.6mg 1月剂型，如日本进行的II期研究D8664C00004[7]、亚洲的III期临床研究 D8666C00001[8]、2022年ESMO大会上公布的研究[9]均充分表明，相比戈舍瑞林3.6mg 1月剂型，使用戈舍瑞林10.8mg 3月的长效剂型更为方便，患者依从性更高，同时也节省了医疗本成，更具经济性。

尽管如此，但既往尚未有真实世界研究针对两种剂型在绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的治疗中进行非劣效性比较。该研究结果的公布进一步夯实了戈舍瑞林10.8mg 3月剂型相比1月剂型的非劣效性，这也是中国首个进行两种剂型对比的真实世界研究，数据显示，戈舍瑞林10.8mg 3月剂型具有更强的卵巢功能抑制作用，其对E2抑制率达98.96%[1]，且强效稳定，联合内分泌单药显著降低绝经前/围绝经期HR+乳腺癌患者的复发和死亡风险，而且注射次数更少、成本更低、可及性更强。尤其是新冠疫情期间，因无需频繁到院就诊，有效减少了感染的暴露和传播风险，戈舍瑞林长效剂型的应用优势更加明显。总体而言，戈舍瑞林10.8mg 3月剂型对于绝经前HR+乳腺癌患者是一种非常值得尝试的治疗选择，可以满足患者的个性化需求，为临床实践提供参考。

中山大学肿瘤防治中心乳腺科 副主任/黄埔院区驻场主任

主诊教授、副主任医师、硕士生导师

医学博士、中心优秀青年人才培养对象

广东省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会常委

广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会常委

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会委员

发表SCI论文30余篇，主持国家级等课题6项

参考文献：

[1].Hao Wu，et al. Goserelin 3 monthly depot is non-inferior to Goserelin monthly depot in the treatment of breast cancer: a real-world evidence study. 2023 ESMO BC. 111P.

[2]. Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, Rugo HS. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023 Mar 20. doi: 10.3322/caac.21777. Epub ahead of print. PMID: 36939293.

[3] FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.

[4] Chollet-Hinton L, Anders CK, Tse CK, et al. Breast cancer biologic and etiologic heterogeneity by young age and menopausal status in the Carolina Breast Cancer Study: a case-control study[J]. Breast Cancer Res,2016,18(1):79.

[5] Zawawy SF, Khedr G，et al. Efficacy and feasibility of long acting every three months goserelin for premenopausal breast cancer patients during COVID pandemic2022 ESMO. 209P.

[6] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）.

[7] Masuda N, Iwata H, Rai Y, et al. Monthly versus 3-monthly goserelin acetate treatment in pre-menopausal patients with estrogen receptor-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011 Apr;126(2):443-51.

[8] Noguchi S, Kim HJ, Jesena A, et al. Phase 3, open-label, randomized study comparing 3-monthly with monthly goserelin in pre-menopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. Breast Cancer. 2016 Sep;23(5):771-9.

[9] Zawawy SF, Khedr G，et al. Efficacy and feasibility of long acting every three months goserelin for premenopausal breast cancer patients during COVID pandemic2022 ESMO. 209P.