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编者按
2018年国家药监局加入ICH后，当时国家药监局药审中心的资深主审张星一博士以近二十年的积累和独到视角撰写了《论审评员的修养》，探讨了如何在药政法规框架下以“信达雅”的高标准撰写技术审评报告，审评员应具备的工匠精神，技术专业知识和项目管理能力，并预测到了ICH对CDE的内核实力的挑战。
欲戴王冠，必承其重。2024年6月国家药监局连续第三次当选ICH管委会成员，凸显我国在国际医药市场和药品监管中的体量优势和技术基础，也对我国药品监管的高水准和可持续性提出了更艰巨的要求。张星一博士再次执笔剖析药品技术审评涵义、逻辑范式中的创新及CDE在大数据AI和日新月异的研发环境下如何高能高效地开展审评工作，对作为世界第二大医药市场，并向着几乎所有高端治疗领域迈进的我国医药研发行业，阐明底层科学哲学逻辑，夯实监管与技术基础，辅助走向医药产业新质与高阶生产力可谓及时给力。
时光荏苒，药审老兵的星一博士从CDE进入国际医药咨询行业已有三年，他希望结合全球法规经验，从轻舟已过的全局和客观角度，对我国审评事业的哲学思考，传递给医药工业界、学术界和监管行业，让研发客们从科学与哲学的底层去理解曾视为畏途的难以预测的申报获批之路，也通过分享对所从事的审评事业的内在逻辑的深入思考与领悟，使审评从业者能游刃有余地穿梭于药学、临床医学、药理学及统计学等各大学科之间，享受世界级的科学思维和哲学思考的快乐。在不断变化的法规环境中，保持好奇心和敏锐的洞察力，从而更好地肩负起维护和促进全球公众健康的使命。
撰文｜张星一审评（Review）又称评估（Evaluation），日语称为“审查”。药品审评是一项基于科学和医学知识，针对按照药事监管法规申报的药物临床试验或上市申请，进行详细技术审评的一种专业和具有行政性质的行为。审评之能与不能
药品审评的基石主要依据《药品管理法》。审评过程全面涵盖了药物设计、生产、质量控制、配送、贮藏直至分发的完整流程，同时深入评价药物所含的化学物质、生物成分及其辅料和包装材料在药理安全性和人体有效性方面的所有临床试验和数据。由于临床试验的规模与药物正式上市后面对的广大患者人群之间存在显著的差距，同时在新药试生产阶段与商业化生产阶段的生产规模也有明显不同，因此，药品审评所依据的技术资料在反映药品安全及有效性信息时，无法完全包括和预测该药上市后在大量患者身上可能出现的全部影响和细微差异。因此，审评过程主要依据一定规范设计的临床试验的有限结果。其试验设计和操作均符合ICH所认定的通用临床试验规范和指南，但即便如此，也不可能涵盖所有的不良反应和罕见的副作用。因此，药品审评是一项基于科学规范和法规要求开展的一项具有科学性的智力活动。它利用规范化的新方法、新手段和新工具，对药品的安全性和有效性进行初步判断。审评机构并非无所不能，火眼金睛，其结论并非绝对权威和永远正确。审评的结论也会随着时间的推移、科学认识的加深以及药品使用者规模的不断扩大而发生变化而不断调整和完善。审评之科学哲学论
审评，是一门严谨的科学，它要求审评人员熟练掌握现有的科学知识和实验方法，基于科学的和医学的严谨判断，对申报材料的科学性和可行性进行全面细致的依法评估。审评，始终站在科学和认知的前沿，依据现有的知识和合理的推断，对药品质量、安全性和有效进行精确的推测和预判，适当的科学前瞻性是必要的。审评，始终面对着细节正确与全局正确的辩证关系。一份药品申报资料，包括非常多的技术细节，审评中逐项核对，辨明是否合规。但所有细节均符合规定，不代表该药一定符合国家当时的政策导向，也不代表该药上市后一定不出现安全性或使用中的问题。反过来，那些获批上市并大获成功的药物，回溯其申报资料，也未必处处完美。回首十年前的申报资料和审批程序，很容易感受得到技术要求的巨大进步。审评，往往需要在数据和证据不完全充分的情况下，进行近于正确的预判和审定，这如同一场科学的探险，也是一种面对未知领域的探索，它承担着治病救人、守护和促进公众健康、探索医学前沿的使命。审评之逻辑范式
审评的范式，大致有以下几种情形：
1） 药物研究数据应完整、适应症应明确无误、研究方案需要条理清晰，并且必须满足监管机构对申报资料的要求，同时，生产数据的核查也应具有可行性。这申报通常适用于各类常见仿制药。针对这类产品，CDE可以制定具体的审评技术要点和程序规范，通过专职化培训和流水线式作业模式来提升审评员的工作效率。作为保障民生的基础项目，其工作重点应该在于提升审评效率之上，以确保公众能及时获得安全有效的药物。这部分工作存在着将来被人工智能（AI）介入，辅助甚至部分取代的可能性。2） 对于创新机制和组分或结构以及适应症均属于全新领域的创新药物，现有的病理模型和质控手段可能无法全面覆盖CDE所关注的所有风险点和风险源。同时，临床试验方案的设计和规模、运行、数据统计及模型分析等方面存在盲点和盲区，这类品种对审评人员的挑战较大。面对常规的审评工作范式无法充分利用CDE内部资源和既往经验来完整、科学、精准地评价这类申报品种时，就需要启动外部专家咨询机制，甚至邀请国外专家来授课，讲解相关技术难点和当前全球最新的药物研发动态。同时，结合国内专家的临床实践、生产和质控实践经验，以及成熟的监管方式等，综合采集多方面信息，以形成阶段性的审评结论。在审评过程中，应促进申请人不断成长和完善补充资料。在临床研究期间，鼓励申请人继续开展相关研究，甚至可以考虑采用有条件批准等手段和渐进方式，实现患者治疗手段的及时获得与审评监管审慎之间的平衡与相互促进。这种创新项目在对审评过程中确实面临不小的挑战，但它正是科学界、制药工业界以及投资金融界关注度高的项目，也体现了该国药品研发与审评机构的专业水准、能力和效率，对一国医药产业具有显著的拉动作用和口碑提升效果。这部分能力是药监机构的核心能力，也是与世界各主要监管机构一较高下的主要板块。对创新药品的领先性审批并经得起科学和时间的考研是审评机构建立世界性口碑的基础。同时对创新性药品的首先审批，也会吸引世界范围内的医药创新成果向中国汇集，采用首先在中国申报注册的策略，从而干扰真正使我国执世界医药创新之牛耳。3） 创新剂型、创新给药途径、创新包装和辅料等项目，往往可以老药新用，或通过改变给药方式，以及利用材料学的最新科技创新成果来显著改善药品的递送和吸收效率。这些项目不仅体现一国在基础科学和应用技术领域的长期积累，更是一国生物医药创新能力的体现。这类药品由于其创新点主要集中在制剂设计和递送系统上，尽管药物本身可能是已经验证的成熟药品，具有相应的安全性和有效性数据和临床反馈积累，相对而言，审评难度更多体现在对新技术的理解和创新评价体系的建立与合规性上。此外，这类药品的审评还需要调动材料科学，工业设计学等多学科力量，以完善和扩展临床评价方式和安全性病理模型等微小创新点。这些创新点涉及面广且繁杂，因此，在协调审评进度时，限速控制点多，审评速度的控制难度不亚于全新创新药的审评。我国过去几十年的成长，擅长于现有技术的消化吸收改进和大规模量产降成本，对材料学等见效慢的基础科学研究的成就尚未凸显。接下来新质生产力的发展，要更多地依靠基础科学的创新，才能从低成本的洼地中走出来，引导国家在世界产业生态位的攀升。在这方面基础科学与医药应用的及时和有效的结合，可以开拓新的给药系统，扩展给药的时长和精准性，为医药市场格局带来颠覆性的创新，也为药品技术审评提出了新的挑战。4） 对于中西医结合、化生药结合、中药现代化和生物药创新剂型等领域，在CDE内部属于跨部门多专业协作的范畴。它们涉及到中药传统理论和化学药科学评价体系的差异与融合，因此需要各部门之间的高度协调与共进。例如， ADC或xDC药品，这类药物通过抗体或同位素核药等多种组合方式，实现抗肿瘤药物在体内的靶向精准定位与释放，从而增强疗效并减少副作用。但ADC本身融合了抗体生物药、毒性化学药和连接子三大部分，这些部分在工艺上既保持各自的特点，又需要相互连接与融合。因此，对于这类药物的审评，其复杂性和难度就上了一个台阶，要求审评人员不仅具备化学药和生物药的专业能力，还要有跨专业的理解与协调能力。要审好这类型药物，确实是一个巨大的挑战。5） 创新审评机制：我国的仿制能力已臻完善，跨学科融合是今后一段时期的医药创新的主要方向之一。由于CDE是按学科分类来组织分工，因此跨学科审评无论对组织形式还是人员的知识储备以及审评逻辑范式都提出了新的要求。基于新的病理理论提出的新的治疗手段，如果还依附于原有的科学体系去评价，难免偏颇和耽误。AI和大数据监管的加入另审评变得更多元和实时，身处创新一线审评的CDE对知识和人才的渴望程度应前所未有。如何做好审评工作
综上所述，在日新月异的新药研发环境下，CDE应该如何做好审评？笔者有以下思考仅供参考。首先，审评人员需要具备扎实的专业基础，包括药学、临床医学、药理学以及统计学等多个领域。由于这些专业内部还有众多的细分学科，许多人在硕士或博士毕业后，其专业所长通常集中在较为狭窄的领域。因此，在工作中不断拓宽知识面，积累其他兄弟专业的知识就显得尤为重要。当然这需要一个漫长的过程，审评人员通过不断学习、交流和实践，提升自己的综合素质和专业能力。同时，审评机构也要创造条件，鼓励审评人员参加各类学术交流活动，促进其能力的拓展和提升。其次，审评人员需要展现跨专业的理解力。药学属于理科或工科的分支，而临床属于医学。这两大专业在职业内容和判断基准上天然存在巨大的差异。为了有效的横跨这两个专业去理解对方，同时还要站在对方的视角上审视本专业问题，这种过程宛如两座山峰之巅的对话，需要互相彼此深入交流和换位思考，这是一件需要审评人员拥有高度的悟性和不断的修炼。很多人在完成硕士、博士学业后，思维已经固化，且钻研的乐趣可能让他们不愿意放弃已有的经验去敞开胸怀接受新的思维方式。审评人员需要保持开放的心态，积极寻求跨学科的知识和视角，提升自己的综合审评能力。第三，要具备均衡的专业知识与对法规动态性和时效性的把握。掌握专业知识只是基础，理解跨部门的协作只是前提。关键在于能整合各专业的知识，形成一致、可执行的结论。这需要权衡取舍、分清轻重缓急。如果没有在行业里摸爬滚打的经验和对监管系统深入的体会，恐怕难以找到这个平衡点。只有这样，使审评结论能被各方接受，又能切实可行，确保顺利完成国家交给的监管任务。第四，要有对保护和促进公众健康使命的觉悟。如果说新华社是党中央的喉舌，那么药监局则是党在药品监管和卫生领域的引领者，严宽相济，引导行业，这不仅仅涉及技术问题和法规遵循，更要我们从国家治理和发展新质生产力的宏观视角和高度去理解和执行。在推动政策发展的同时，我们必须对底层科学逻辑的执行不走样。因此，药品审评审批与监管工作是极为考验领导艺术性及技术功底的一门学问，非功力纯熟者不能胜任。持续积累创新经验
2023年1~12月海关数据显示，我国年度医药贸易逆差为2048亿元，远超过了原油和天然气等大宗商品，印证着我国医药产业大而不强的现实，虽然做到了保民生、保基本用药的使命，但在以创新和盈利能力为标准的国际竞争中尚处于相对弱势。与高端芯片、新能源汽车等竞争开放领域不同，医药产业壁垒高、监管强、投入大、不确定性高，属于不是靠单纯集中人力物力就可以高效率办成的大事。培养医药行业健康发展生态、静待花开，用耐心资本的和宽容心态，谦虚低调才有可能十年面壁图破壁。作为资本和人才积累的顶峰行业，医药行业在G7诸国中均是与金融、信息，军工并列的高端支柱产业，我国医药CRO/CDMO企业在国际竞争中越来越受到关注，甚至受到非市场原则的直接打压，使得我国医药向高端迈进之路尤为坎坷。我国虽然已经进了ICH的门槛并位列上席，但在ICH中凭实力发挥主角作用，以德服人，还有待时日。我国经济从高歌猛进的过去三十年，已经转进到静水流深的新阶段，持续向高经验积累、高知识密集的领域迈进，不断收获一个又一个工业领域的璀璨成果。创新医药，作为一个永无止境的发展领域，与其他工业明珠不同，它需要我们在不断进取中摘取，因为一旦领先一步，就有望占据该领域的大部分利润，就像苹果公司一度在全球手机行业占据过半的净利润一样。我们期待CDE能够凭借日益增强的专业力量，在医药领域坚定地捍卫我们的奋斗成果，积极参与国际高层次竞争，并在扩大世界影响力的过程中，为我国医药产业的国际化发展保驾护航。作者简介
张星一博士曾在国家药品监督管理局药品审评中心担任创新药、仿制药和进口药药学 CMC 审评专家20余年，在药品研发/CMC技术评估、监管科学方面拥有十数年经验，熟悉中国、欧盟/美国和日本的药品监管法规政策和技术要求。他也是ICH 质量控制工作组的EWG 专家，ICH Q1 稳定性小组的负责人，CDE在复杂仿制药评估方面的科学带头人。曾获得过日本京都大学药学部药代动力学博士后，并入选日本笹川基金会和中华人民共和国卫生部组织的日本京都大学的公派留学项目，能熟练的用英语和日语开展学术交流。联系邮箱：tiantanlvhong@126.com
编辑 | 毛冬蕾mao.donglei@PharmaDJ.com总第2146期
