24 岁的 Hannah Richardson 正在接受脑部扫描，这是华盛顿大学圣路易斯医学院领导的阿尔茨海默病一级预防试验的一部分。理查森的家族有早发性阿尔茨海默病史。图片来源：Matt Miller/WashU
华盛顿大学医学院牵头的一项试验对礼来公司的试验药物进行了评估，旨在在症状出现之前阻止疾病
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已招募了首批参与者，参与一项旨在预防高风险青年患阿尔茨海默病的国际临床试验。该研究旨在确定阻止与该病相关的早期分子变化是否能完全阻止其发病。
这项试验招募的参与者年龄最小为 18 岁，他们几乎没有或完全没有可检测到的阿尔茨海默病相关脑部变化——可能比预期的痴呆症状出现时间提前 25 年。该试验仅限于来自遗传基因突变家族的个体，这些基因突变几乎肯定会导致早发性阿尔茨海默病，通常在 30 多岁、40 多岁或 50 多岁时发病。然而，研究人员预计，这些发现将有助于更广泛的阿尔茨海默病预防和治疗工作。
这项研究被称为“初级预防试验”，旨在评估礼来公司开发的一种试验性抗体 remternetug。该药物旨在清除或预防淀粉样β斑块的积聚——淀粉样β斑块被认为是阿尔茨海默病的主要早期诱因。无论是遗传性还是散发性阿尔茨海默病，都是从大脑中淀粉样蛋白的积聚开始的，通常在记忆和认知症状出现前几十年。通过消除早期淀粉样斑块或阻止其形成，研究人员希望在疾病的早期阶段破坏疾病过程，从而有可能阻止阿尔茨海默病症状的发展。
阿尔茨海默病治疗的变革性潜力“过去几年，我们在阿尔茨海默病治疗方面取得了巨大进展，”神经病学教授兼试验首席研究员 Eric McDade 博士说道：“两种针对淀粉样蛋白的药物已被证明可以减缓该病的症状，目前已获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准，用于治疗阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍或轻度痴呆患者。这为我们的假设提供了强有力的支持，即在淀粉样蛋白β斑块处于最早期阶段时（在症状出现之前很久）进行干预，可以从一开始就防止症状出现。”
该试验是显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 试验单位 (DIAN-TU)的一部分，该临床试验平台旨在寻找预防或治疗阿尔茨海默病的药物。它与 DIAN 密切相关，DIAN 是一个由美国国立卫生研究院(NIH) 资助的国际研究网络，由华盛顿大学医学院领导，涉及北美、澳大利亚、欧洲、亚洲和南美的研究机构。DIAN 跟踪在年轻时导致阿尔茨海默病的三种基因中的任何一种发生突变的家庭。出生在这样的家庭的孩子有 50% 的机会遗传到这种突变，而这样做的孩子通常会在其父母的相同年龄出现痴呆症的迹象。所有初级预防试验的参与者都来自这样的家庭。
初级预防试验参与者 Hannah Richardson（24 岁）正在接受华盛顿大学医学院神经病学家 Nupur Ghoshal 博士的临床检查。华盛顿大学医学院领导的这项国际试验旨在确定阻止导致阿尔茨海默病症状的早期分子变化是否能阻止该疾病的发生。图片来源：Huy Mach/华盛顿大学
“我的祖父死于阿尔茨海默病，他的母亲和除一个兄弟外的其他兄弟也死于阿尔茨海默病，”初级预防试验参与者、24 岁的 Hannah Richardson 说道：“我 10 岁左右的时候，我妈妈和叔叔就一直参加 DIAN 试验。我妈妈总是非常坦诚地谈论她的诊断结果，以及这如何激发了她对阿尔茨海默病研究的倡导，我一直都想追随她的脚步。我很高兴参与初级预防试验并参与研究，因为我知道这有多重要。”
药物选择的改变该试验于 2021 年首次宣布。当时，研究人员计划使用另一种试验药物——罗氏/基因泰克的 gantenerumab。然而，在其他阿尔茨海默病试验数据不支持后，罗氏/基因泰克停止了 gantenerumab 的开发。
选择 Remternetug 作为替代品是因为，在对患有更常见阿尔茨海默病的有症状患者进行的早期试验中，它已被证明能够强效清除淀粉样斑块，其清除程度与同样由礼来生产的 FDA 批准的阿尔茨海默病治疗药物 donanemab 相当。重要的是，remternetug 可以通过皮下注射给药，这是一种比静脉输液更快、侵入性更小的给药方式，而静脉输液是目前获批的治疗方法。此外，参与者每 3 个月将接受一次 remternetug 或安慰剂，与 FDA 批准的两种阿尔茨海默病药物所需的每两周或每月一次的给药计划相比，这种给药计划的频率较低。研究结果将有助于科学家确定最佳的预防给药计划。
每位参与者将接受两年的治疗。McDade 预计将在未来四到五年内报告试验结果，具体取决于达到招募目标所需的时间。
礼来公司神经科学研发集团副总裁 Mark Mintun 医学博士表示：“我们很高兴与 DIAN-TU 团队合作，评估 remternetug 是否有助于减缓或防止淀粉样斑块的积累，这是阿尔茨海默病发病早期级联的一个决定性事件。”
初级预防试验将招募约 240 名来自携带导致早发性阿尔茨海默病的三种关键基因之一突变的家族的参与者。遗传了突变和未遗传突变的人均符合条件，非携带者作为其亲属的对照组。参与者必须比根据其家族史预计的症状发作年龄年轻 11 至 25 岁，并且没有认知障碍的迹象，并且大脑中没有或很少有淀粉样蛋白沉积物。在实验期结束时，携带突变的参与者将有资格额外接受四年的药物治疗，作为该研究的开放标签扩展的一部分。
McDade 及其同事主要想看看 remternetug 是否能防止淀粉样斑块在大脑中积聚。他们还将测量该药物对血液和脑脊液中阿尔茨海默病分子迹象的影响。由于参与者非常年轻，研究人员预计在试验期间不会看到认知功能的任何变化。华盛顿大学医学院将在临床试验结束后继续长期跟踪参与者，以评估对认知的潜在影响。
资金和合作努力已为该试验拨款超过 1.3 亿美元，其中包括来自美国国立卫生研究院国家老龄化研究所 (NIA) 的估计总计 9830 万美元的拨款以及来自阿尔茨海默病协会和 GHR 基金会的 1400 万美元。自该网络于 2008 年成立以来，NIA 一直是 DIAN 及其临床试验部门的主要支持者。
阿尔茨海默病协会首席科学官兼医疗事务负责人 Maria C. Carrillo 博士表示：“阿尔茨海默病协会很自豪能够长期参与学术研究人员、政府、行业、慈善机构和 DIAN 家庭之间的紧密合作。这项针对这一特殊阿尔茨海默病患者群体的创新研究有可能对我们预防阿尔茨海默病的方式产生重大影响，使个人和家庭免受这种致命疾病的折磨。”
此外，华盛顿大学已承诺额外筹集 650 万美元，华盛顿大学的长期捐助者和阿尔茨海默氏症研究支持者、圣路易斯的 Joanne Knight 和家人已承诺提供高达 1,150 万美元的资金来支持该试验。
“阿尔茨海默病已经影响了我们家好几代人几十年，”Joanne Knight 说：“我们很高兴有机会支持这项旨在预防这种疾病破坏性影响的试验。”
Knight 的阿尔茨海默病初级预防挑战项目已经获得了 150 多名捐赠者的捐助。该试验与礼来公司密切合作，礼来公司也提供了大量资金。
“这是一种开创性的方法，”GHR 基金会首席运营官 Fred Miller 表示：“这是我们首次在阿尔茨海默病发病前就努力预防其发展。这项研究将为这些家庭、以及预计到 2050 年将患上阿尔茨海默病的近 1300 万美国人和全世界无数其他人提供预防阿尔茨海默病的见解。”
除了 DIAN-TU 一级预防试验外，华盛顿大学医学院还开展了国际DIAN-TU Tau NexGen 试验，旨在寻找预防或减缓阿尔茨海默病的药物。与一级预防试验一样，Tau NexGen 试验也涉及携带显性阿尔茨海默病突变的家庭成员，但 Tau NexGen 试验中的受试者已达到或接近症状发作的年龄，并且已经积累了显著的大脑变化。Tau NexGen 评估 FDA 批准的针对淀粉样蛋白的药物 lecanemab 与另一种针对阿尔茨海默病相关蛋白 tau 的药物的组合是否可以逆转、停止或减缓疾病的进展。
资金来源：阿尔茨海默病协会、礼来公司、GHR 基金会、美国国立卫生研究院/美国国家老龄研究所、Joanne Knight 及其家人。
来源：华盛顿大学医学院
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