DLL3是2023年小细胞肺癌大热的靶点，不可不知。主要针对性药物是抗体偶联药物ACD和双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell engagers,TCEs）。今天就一起来学习一下。

DLL3概述

DLL3是小细胞肺癌中近年发现的新靶点。DLL3由小细胞肺癌中神经内分泌亚型的关键基因ASCL1调控，DLL3的过表达可促进NOTCH通路激活，促进小细胞肺癌生长。有约85%的人小细胞肺癌患者的组织表达DLL3。这为以DLL3为靶点的小细胞肺癌治疗提供了可能。

DLL3在小细胞肺癌中的表达（IHC显示强阳性），引自J Hematol Oncol. 2023

抗体偶联药物——ADC的率先尝试

有抗原表达靶点是ADC的基础。那么小细胞肺癌表达DLL3，那么就可以设计靶向ADC。Rova-T为首个靶向DLL3的特异性ADC。其作用机制和其他ADC类似，即药物中的抗体与肿瘤细胞表明的DLL3抗原结合，通过细胞内吞，耦合器裂解，最后释放细胞毒药物PDB。

Rova-T 作用机制，引自J Hematol Oncol. 2023

Rova-T治疗小细胞肺癌的临床试验已经有10余项，包括2项III期研究。第一项研究的数据，Rova-T治疗复发性小细胞肺癌的缓解率为18%，在DLL3免疫组化表达>50%的患者中，这个缓解率可以提高至38%。似乎数据不错。但之后的II期研究TRINITY study，研究Rova-T在三线治疗小细胞肺癌的疗效。在339例肿瘤细胞DLL3表达阳性的患者中，缓解率却仅仅只有12.4%，OS为5.6个月。而DLL3表达强阳性的患者（>75%）中，数据也只有轻度的上升。

2项Rova-T治疗III期也没有取得成功。TAHOE (Rova-T对照拓扑替康二线）和MERU研究 (Rova-T 对照安慰剂作为一线治疗后的维持治疗）均因为没有达到PFS和OS的主要终点而终止。TAHOE研究中，Rova-T作为二线药物mOS无优势，数值为6.3个月，而拓扑替康组的mOS为8.6个月。而MERU研究中，Rova-T维持治疗的mOS为8.8个月，而安慰剂组却有9.9个月。即使是DLL3高表达亚组也未观察到疗效的提高。至此，Rova-T在小细胞肺癌中的研究基本失败。

双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell engagers,TCEs）

TCE的研究也有近20年，TCE为双特异性衔接器，属于双抗。可以通过其中一个抗体结合淋巴细胞表面的抗原，另一个抗体结合肿瘤细胞表面的抗原，达到促使淋巴细胞绕过免疫逃逸机制，直接攻击肿瘤细胞的目的。在目前为止只有4种TCE药物被FDA批准。其中Tarlatamab，是在小细胞肺癌中有希望的药物。而TCE的不良反应，主要为细胞因子释放综合征（CRS）。

Tarlatamab是CD3和DLL3的衔接器。可以将T细胞与小细胞肺癌细胞连接。通过激活T细胞杀灭肿瘤细胞。

TCE双抗药物Tarlatamab作用机制，引自J Hematol Oncol. 2023

2023年10月20日，ESMO和NEJM也同步发表了Tarlatamab单药在经治的小细胞肺癌中疗效的II期研究。之前大多数患者采用过化疗和免疫治疗。

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有220例经治的小细胞肺癌患者，分别接受了Tarlatamab10mg和100mg两个剂量的治疗。

10mg组的缓解率为40%，100mg亚组的缓解率为36%，两组数据都不错。mPFS方面，10mg组为4.9个月，100mg组为3.9个月。mOS在10mg组为14.6个月，100mg组尚未到达。

这些结果在大部分为广泛期小细胞肺癌3线治疗的患者中，应该算非常好的结果了。

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Tarlatamab后线治疗小细胞肺癌的mPFS和mOS，引用自NEJM2023

不良反应方面，有49%的患者会出现细胞因子释放综合症CRS，26%较为严重。而免疫效应细胞相关神经毒性综合症（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）也需要注意。发生率约为7%，个别患者严重。

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Tarlatamab后线治疗小细胞肺癌的不良反应，引用自NEJM2023

ESMO2023报道的两个病例，也直观的显示了Tarlatamab对于小细胞肺癌的疗效。两个病例肿瘤缩小明显，并且获得了至少42-48周的持续缓解时间。

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Tarlatamab后线治疗小细胞肺癌的疗效，两例患者均PR，DOR42-48周，引用自ESMO2023

总结

DLL3作为小细胞肺癌中的新靶点，确实给小细胞肺癌以及神经内分泌肿瘤患者带来了新的希望。从ADC药物Rova-T的III期研究失败失败，到最近TCE疗法的药物Tarlatamab的成功，可以使的部分小细胞患者化疗和免疫治疗失败后，可以获得进一步的肿瘤控制疗效。

1.Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023. 16(1): 66.

2.Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. 389(22): 2063-2075.