总结目前TCR-T治疗实体瘤积极临床结果的经验，更好地认识它所面临的挑战。

1.TCR-T简介

2.治疗实体瘤积极临床结果的TCR-T疗法总结

3.TCR-T治疗实体瘤的挑战

4.结语

1TCR-T简介

作为最负盛名的细胞疗法-CAR-T近年来在血液瘤治疗领域大发光彩，迄今为止FDA已批准5款CAR-T疗法，与其在血液瘤治疗上表现出的惊人效果相反，CAR-T在实体瘤治疗领域却举步维艰。原因在于实体瘤处于组织深部，存在物理空间屏障以及免疫微环境的抑制。CAR-T细胞一方面只能识别肿瘤表面的抗原，而且对抗原的亲和力太强，容易聚集在肿瘤组织表面，造成T细胞耗竭，难以进入肿瘤内部发挥作用。作为CAR-T的替代疗法，TCR-T识别抗原依赖HLA的递呈，对细胞内及表面的抗原都具有识别能力，作用的靶点范围更大（人类蛋白质组90%以上），而且对抗原有着极高的灵敏度，癌细胞表面只需要一个抗原就足够激活T细胞，这样的特点决定了TCR-T在理论上更适合治疗实体瘤。

援引发表在Technology in Cancer Research & Treatment期刊上的数据我们可以看到：在过去的十几年中TCR-T临床试验的开展数量呈现整体上升的趋势，针对的适应症绝大多数的是实体瘤（约84%），说明TCR-T适合治疗实体瘤基本成了业界共识。一半以上的临床试验靶向的是CT抗原，其中NY-ESO-1成为优先考虑的靶标抗原，新抗原（neoantigen）寥寥无几。

图1 2004-2018年开展的TCR-T临床试验数目、适应症及抗原类型（资料来源：Technology in Cancer Research & Treatment，丰硕创投整理）

2治疗实体瘤积极临床结果的TCR-T疗法总结

知兴替，明得失。作为一种有潜力的实体瘤疗法，TCR-T临床试验开展的不少，但实际有积极临床数据报道的并不多，我们对其进行了梳理试图揭示其“成功模式”。

图2 取得积极临床结果的TCR-T疗法（资料来源：ClinicalTrials，各公司官网，丰硕创投整理）

首先从临床数据来看：

Immatics公司开发的TCR细胞疗法Ia剂量递增临床试验显示出抗癌活性。10例可评估的实体瘤患者（包括非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状细胞癌（Squamous Cell Cancer）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma））都接受过至少两种前期疗法的治疗均无效，其中8位患者至少接受过一种免疫检查点抑制剂的治疗，治疗结果显示：1例出现疾病进展（PD），8例疾病稳定（SD），1例达到部分缓解（PR）。8名患者的肿瘤出现缩小，其中滑膜肉瘤患者的肿瘤缩小幅度接近40%。

Adaptimmune Therapeutics公司开发的靶向MAGE-A4的TCR细胞疗法ADP-A2M4在I期临床试验结果显示：16名此前接受过化疗的滑膜肉瘤患者接受该TCR-T疗法后，PR达到50%（不包含未确认的一例，PR为44%），中位反应持续时间28周，无进展生存期20周，两位获得PR的患者缓解持续时间已经超过72周，中位总体生存期未达到。一年随访中，7名受访者有3位继续受益。使得Adaptimmune有信心在2022年上市ADP-A2M4。

TCR2 Therapeutics公布TC-210的I期临床数据。入组患者前期都接受过至少一种针对转移性和/或不可切除性肿瘤的疗法，5例（4例间皮瘤（MPM），1例卵巢癌）接受第一个剂量组（5*107cells/m2）TC-210 TRuC-T细胞治疗的患者中，2例产生缓解（ORR=40%，2/5），2个PR（1个确定，1个不确定），疾病控制率（DCR）为100%（5/5）。

Immunocore开发的针对转移性葡萄膜黑色素瘤的TCR疗法Tebentafusp的III期随机临床试验378名患者入组,Tebentafusp 疗法与研究者的选择疗法（82% Keytruda、12% Yervoy、6% Dacarbazine）按2：1的比例随机分组，临床结果显示：Tebentafusp组的HR仅为对照组的0.51 (95% CI:0.36，0.71)，p<0.0001，意味着Tebentafusp降低了49%的患者进展或死亡风险。Kaplan-Meier生存分析表明1年的OS大概为73% vs 58%，这是在实体瘤中获得生存获益数据的第一个双特异性TCR疗法，更多III期临床数据将在2021年上半年的学术会议上公布。

Kite Pharma公司开发的针对实体瘤的KITE-718 TCR-T疗法I期临床结果显示：17名转移性实体瘤患者在化疗后，接受该TCR-T疗法。4名患者出现了不同程度的缓解，其中1名转移性宫颈癌患者获得了CR并持续29个月。另外3名患者观察到肿瘤缩小，且在治疗一个月后，患者体内TCR-T细胞水平均显著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治疗后的第19个月，还处于PR状态。

从技术角度来看：目前取得积极临床结果的试验通常的做法是通过各自的技术平台筛选出存在于肿瘤组织而非正常组织中的靶标肽，然后利用基因工程的手段得到一个TCR库，从这个库中筛选得到一个对靶标肽亲和力和特异性最优的TCR，最后一步则是测试该TCR的交叉反应和脱靶效应。

3TCR-T治疗实体瘤的挑战

对TCR-T疗法来说首要的便是选择安全、有效的抗原作为靶点。除了像黑色素瘤这种特殊的癌种通常会选择分化抗原gp100或MART-1外，CT抗原是TCR-T疗法中使用最多，在临床试验中也被证明是安全、有效的一类靶点，与多个巨头发生交易行为的TCR-T领域的吸金王Immatics（2013年与罗氏达成超10亿美金的合作；2017年与安进达成超13 亿美元的交易；2018年，与丹麦的Genmab公司达成了一项5.5亿美金的药物发现和开发协议；2019年8月与Celgene达成15 亿美元的交易；2020年与GSK达成11.5亿美元的交易）便是最好的例子，Immatics布局的研发管线对应的靶点全是CT抗原，I期临床试验的数据显示所有不良事件都是短暂且易于控制。

但选择了CT抗原并不意味着高枕无忧，也有可能隐藏着危机，对这一点理解更为深刻的当属研发管线的靶点也全部是针对CT抗原的Adaptimmune公司。我们现在看Adaptimmune貌似风光，去看它的股价我们会发现2020年1月和5月各有一次暴涨（216%和128%），诱发事件均是积极的针对实体瘤的临床数据的发布。但回顾历史会发现CT抗原并非我们想当然的那么可靠！2011年宾大的Carl June教授的团队使用Adaptimmune开发的靶向MAGE-A3的TCR治疗实体瘤的临床试验中，头两位接受TCR-T疗法的患者迅速出现心源性休克，在一周内去世，后续调查发现原因竟是靶向MAGE-A3的TCR能够与心脏中的肌联蛋白相结合，该蛋白被MHC呈现的多肽与MAGE-A3非常相似。这也就是为什么今天在筛选TCR时，即使靶点是CT抗原，也要使用高通量、超灵敏质谱等手段确定该TCR只存在于肿瘤组织而不存在于健康组织的原因，后续验证是否有交叉反应更是必不可少的环节。当然了对于一些已经认识非常透彻的抗原如NY-ESO-1则可以省去这些步骤。

至于现在比较时髦的新抗原靶点，对于TCR-T治疗实体瘤来说，步子迈得太大，让子弹先飞一会儿再说。新抗原由基因突变产生而来，个体之间存在很大差异，意味着不能量产，而且在现有制造工艺下个性化TCR克隆过程通常需要6-8周才能完成，在良好GMP下构建病毒载体并且对它进行安全性检测也需要花费6个月的时间和大约25万美元，而在这期间患者的肿瘤将持续恶化；其次，由于肿瘤的异质性，同样的基因突变并不会发生在所有肿瘤细胞中，这就意味着要对多个新抗原筛选TCR；还有就是目前对于新抗原的预测还没有很好的算法。因而，短期来看个性化实体瘤TCR-T疗法商业化的可能性很低。

最后就是克服肿瘤细胞的免疫逃逸。实体瘤本身具有复杂的免疫抑制微环境和内在异质性的特点，会通过减少HLA的表达限制TCR-T的临床效果。可能的解决方案如修饰TCR，例如Immunocore采用的在TCR上连接亲和力增强的抗CD3的单链抗体片段（scFv），该抗体可以募集、激活T细胞而且不具有选择性，避免了T细胞耗竭，增强了免疫反应。其他的方法如与免疫检查点抑制剂连用，但是如PD-1阻断剂一类的免疫检查点抑制剂在携带高基因突变负担的肿瘤中效果最好，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中却很少能够起作用。

— 结语 —

TCR-T是最有前途的治疗实体瘤的方法之一，各个巨头相继买买买就是最好的背书。靶点的选择、安全性的评价以及克服实体瘤的免疫逃逸是TCR-T领域的关键，在这几个方面走在前列的公司必将复制CAR-T在血液瘤治疗领域的辉煌。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

丰硕创投

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