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近两年来，越来越多的国内企业用中国临床试验数据去美国申报上市，一方面既惊喜于国内临床试验与国际接轨，受到认可，另一方面也有不少人产生这样的疑惑，真的会出现不需要国外数据就能国外上市？

1. 事例介绍

2. 事例小结

3. 一些思考

4. 结语

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事例介绍

百济神州

2019年11月14日，FDA加速批准了泽布替尼用于二线治疗MCL，这项批准基于2项单臂试验，分别为2期的BGB-3111-206（NCT03206970，试验地区为中国）和1/2期的BGB-3111-AU-003（NCT02343120，试验地区为美国、澳大利亚、意大利、韩国、新西兰、英国）。

具体开发流程如下图，从进入临床到获批上市历时5年时间，并且是先在美国上市，2020年再到中国上市的。更多消息请查看自主研发建管线--百济神州系列（一）。

图1 泽布替尼开发历程（来源：百济神州官网，丰硕创投整理）

此前已获批BTK抑制剂，包括艾伯维/强生的伊布替尼（2L MCL、CLL/SLL/WM、2L MZL和后线cGVH）和阿斯利康的阿卡替尼（2L MCL）。

小结：美国市场里并非FIC，申请数据里包含了国外试验的数据。

和黄医药

2020年12月29日，和黄医药向FDA滚动提交了索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的NDA第一部分，并计划于2021年上半年完成NDA提交，这项NDA基于3项试验，分别为3期的SANET-p（NCT02589821，试验地区为中国）、3期的SANET-ep （NCT02588170，试验地区为中国）和1/2期的2015-012-00US1（NCT02549937，试验地区为美国和意大利）。

2020年年底非胰腺神经内分泌瘤国内获批上市，2021年胰腺神经内分泌瘤国内受理上市申请，首次进入临床时间为2014年。

此前已有同时针对VEGFR、FGFR和CSF-1R抑制剂尼达尼布（勃林格殷格翰公司）在美国获批上市，但不是同一个适应症（肺纤维化、慢性纤维化间质性肺病和SSc-ILD）。

小结：美国市场里这个适应症的潜在FIC，申请数据里包含了国外试验的数据。

君实生物

2021年3月4日，君实生物向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗3L鼻咽癌的BLA，未披露所依据的试验，北美地区的权益归Coherus Biosciences所有。

此适应症2021年国内获批上市，首次进入临床时间为2016年。

目前美国市场并没有PD-（L）1抑制剂获批此适应症。

小结：美国市场里这个适应症的潜在FIC，北美地区由Coherus Biosciences负责开发，可能是拿纯国内试验数据申报。

万春医药

2021年3月31日，万春医药向FDA和NMPA联合提交了普那布林联合G-CSF用于治疗CIN，这项NDA基于PROTECTIVE-2 注册性试验和5个支持性试验，分别为3期的PROTECTIVE-2（NCT03294577，试验地区为中国和乌克兰）、3期的DUBLIN-3（NCT02504489，试验地区为美国、澳大利亚和中国）、3期的Protective-1（NCT03102606，试验地区为美国、中国、俄罗斯和乌克兰）、2期的Protective-1（NCT04345900，试验地区为美国、俄罗斯和乌克兰）以及2期的PROTECTIVE-2（NCT04227990，试验地区为中国和乌克兰），还有一项支持性试验暂不确定是哪项。

首次进入临床时间为2016年。

目前美国市场并没有选择性免疫调节微管结合剂获批此适应症。

小结：美国市场里这个适应症的潜在FIC，申请数据里包含了国外试验的数据。

信达生物

2021年5月18日，FDA受理了信达生物的信迪利单抗联合美曲塞和铂类用于治疗1L non-sq-NSCLC，这项BLA主要基于3期试验ORIENT-11（NCT03607539，试验地区中国）

此适应症2021年国内获批上市，首次进入临床时间为2016年。

目前美国市场获批此适应症的PD-（L）1抑制剂包括O药、K药、cemiplimab和atezolizumab。

小结：美国市场里这个适应症的潜在第5位PD-（L）1抑制剂，美国地区由礼来负责开发，可能是拿纯国内试验数据申报。

康方生物

2021年5月24日，康方生物向FDA提交了派安普利单抗用于治疗3L 鼻咽癌，这项BLA将在RTOP新政下进行审评，未披露所依据的试验，派安普利单抗权益为康方生物与中国生物制药/正大天晴共同所有。

此适应症先在美国申请上市，国内预计2021年下半年递交BLA，首次进入临床时间为2017年。

目前美国市场并没有PD-（L）1抑制剂获批此适应症。

小结：美国市场里这个适应症的潜在FIC，可能是拿纯国内试验数据申报。

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事例小结

上面这6家企业里，目前只有百济神州的泽布替尼成功登陆美国市场，其余的4家处于递交状态，信达生物处于受理状态。

从递交/受理/获批顺序来看，百济神州先在美国获批，康方生物先向FDA递交BLA，万春医药是FDA和NMPA同时递交，和黄医药/君实生物/信达生物先在国内获批。

上面这6家企业里，只有涉及PD-1抑制剂的企业如君实生物、信达生物和康方生物，依据的试验可能仅含有国内临床数据（目前披露信息来看），其余的企业都包含了国外临床试验数据。

在这3家涉及PD-1抑制剂的企业里，君实生物和康方生物申报的适应症3L鼻咽癌，目前在美国尚无获批的PD-（L）1抑制剂，信达生物申报的适应症1L non-sq-NSCLC则已获批了4款。

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一些思考

通过上面几个案例可以看出，目前尚未出现仅凭国内数据就能在美国获批上市的药物，一般药企打算在多个国家/地区申报上市的话，在临床研究设计的时候要与各个监管部门充分沟通，考虑好各地的医生处方习惯和种族差异，即便是FDA与欧盟，也存在着许多监管差异的，如第二代EGFR抑制剂阿法替尼，FDA批准的是30和40mg剂量，欧盟批准的是20、30、40和50mg剂量。

回到这3家目前仅披露国内数据的企业，到底需不需要额外试验（桥接试验乃至完整的临床试验），据ICH E5指导原则（接受国外临床试验数据的种族因素）上的话，是没有确切定论的，只要能提供证据证明药物对种族不敏感，并且外在因素如医疗措施和临床试验的实施在两地区大致形同，则不需要桥接研究。这里面的度，是很难把握的，一切都得提供充足证据和FDA商量出来。

像3L鼻咽癌这个适应症，美国的发病率是远低于中国的，每年新增患者数不超过十万分之一，这时候的情况有点类似于ICH E5里面提及的案例，见下图，会影响到药物的获益/风险比。

图2 ICH E5节选（来自：ICH E5指导原则）

但是正是因为这个病在美国是十分罕见的，基于患者迫切的临床需求，不排除会直接获批。此外，君实生物和康方生物都是拿2期数据申报的，即使有条件获批后，也是需要补充3期临床试验的。

像1L non-sq-NSCLC这个适应症，美国市场已经有4款同类产品获批了，从患者角度，这时候只希望出现那些效果更好，或者质量有保证但价格更低的药物。已经有文献表明亚洲人群与非亚洲人群相比（资料1），更能够从免疫治疗中获益，意味着从字面数据来看，国内PD-1抑制剂的数据去到美国，获益指标如OS、PFS和ORR等是要降低的。信达生物拿3期数据去申报，里面提及的字眼是“主要基于XX试验”，多了“主要”两个字，十分严谨和有所保留，很大可能已经做好plan B了，随时做好补试验的准备。

再者，君实生物这款产品在北美地区的权益是属于Coherus Biosciences，康方生物的则属于一家合资企业的（50%权益），再加上鼻咽癌在美国是一个十分小众的疾病，同时信达生物这款产品在美国那边的权益属于礼来，这些事情的发展意义远大于市场价值，本质上对市值的影响是很微小的。

最后，哪怕这3家PD-1抑制剂都是一次性通过监管机构，获批上市，如何去说服循证医学理念十分成熟的美国医生去接受这些没有白人/黑人/拉美人数据的药物，这样的获批本身就没体现出差异化优势，是很难在销售上取得优势的。

结语

我国自2017年加入ICH后，临床试验标准逐步与国际接轨，越来越受到国际的认可，这里面肯定会出现很多探索性的，或具有里程碑意义式的事件，资本市场的火热也会随之而来，越是这样子，越是要谨守价值投资的理念。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

丰硕创投

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