当下很多药企都在削尖脑袋想在ADC赛道取得优势，下手的地方很多，但哪个才是最适合的则是因企业而异，我们认为FRα靶点是避免内卷很值得关注的切入点！

1.FRα靶点介绍

2.FRαADC竞争格局及临床研究进展

3.他山之石，可以攻玉

4.结语

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FRα靶点介绍

2021年6月17日，百时美施贵宝与卫材就靶向FRα靶点的ADC药物MORAb-202达成高达31亿美元的合作协议，让FRα靶点再次成为焦点。首先让我们来认识一下这个靶点，FRα是一种分子量38-40kDa的位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，属于叶酸受体家族的一员，由FOLR1基因编码，该蛋白于1991年被发现与肿瘤相关并被克隆。FRα在正常组织中表达较少，但却在大部分间皮细胞瘤（72-100%）、TNBC（35-68%）、NSCLC（14-74%）、卵巢癌（76-89%）、子宫内膜癌（20-50%）等实体瘤中过度表达。

FRα虽然在胚胎发育阶段发挥了重要作用，但在胚胎形成后的正常组织中发挥的生理作用很小，而且相比于其他叶酸转运蛋白，FRα对非生理底物（如叶酸）的亲和力更高，这使得开发叶酸结合物药物成为可能（如ADC）。此外，FRα可以影响癌细胞的分裂和迁移，抑制该受体可提供一定程度的直接抗癌活性。因而，FRα被认为是癌症治疗中一个高度相关且潜在可利用的靶点，ADC、BiTE、CAR-T、小分子药物、双抗等多种靶向FRα的肿瘤诊断和治疗药物正密集开发中。

图1 FRα靶向药物在癌症诊治中的临床应用（Nature Reviews Clinical Oncology，丰硕创投整理）

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FRα ADC竞争格局及临床研究进展

相比于目前大热的HER2、Trop2等靶点，针对FRα靶点的ADC药物开发显得格外冷清，全球目前仅有6家企业在该赛道布局，中国仅有华东医药一家（引进自Immunogen公司的IMGN853管线）。

图2 FRαADC药物竞争格局（公开资料，丰硕创投整理）

（1）ImmunoGen公司开发的IMGN853（MIRV,Mirvetuximab soravtansine），已进入III期临床阶段，预计将于今年下半年向FDA提交上市申请，是目前全球开发最快的FRαADC药物，在刚刚过去的2021年ASCO上ImmunoGen发布了IMGN853的最新临床数据。

①IMGN853与贝伐珠单抗联用治疗复发性卵巢癌患者（无论含铂化疗产生耐药性如何）FORWARD II 研究（1b/2期）

入组人群：60名中位年龄为60岁且先前治疗线数中位数为2（范围1-4）的患者。53%患有铂类耐药疾病,无铂间隔期（PFI）≤6个月；33%患有部分铂敏感疾病，6个月＜PFI≤12个月；13%的PFI＞12个月；40% 的患者以前接受过贝伐珠单抗治疗；35% 的患者以前接受过 PARP 抑制剂治疗。

临床结果：

*在所有入组人群中，30 名患者出现客观缓解，经确认的ORR为 50%（95% CI 34, 60），mDOR为9.7个月（95% CI 6.7,12.9）和mPFS为8.3个月（95% CI 5.6, 10.1）。

*在高FRα表达的患者（n=33）中，经确认的ORR为64%（95% CI 45, 80），mDOR为11.8个月（95% CI 6.7,13.7），mPFS为10.6个月（95% CI8.3,13.3）。

*在高FRα铂敏感性患者（这个人群在不断增长）中，IMGN853 联合贝伐珠单抗实现了69%的ORR、12.7个月的mDOR和13.3个月的mPFS。

*在高FRα铂耐药患者中，IMGN853联合贝伐单抗实现了59%的ORR、9.4个月的mDOR和9.7个月的mPFS。

不利事件：观察到的AE是可控的,并且与每种药物的副作用特征一致。与治疗相关的AE通常是低级别的，腹泻（62%）、视力模糊（60%）、疲劳（60%）和恶心（57%）是最常见的。最常见的3+级事件是高血压（17%）和中性粒细胞减少（13%）。

在该研究中，对于复发卵巢癌患者，无论铂类药物敏感性如何，IMGN853联合贝伐珠单抗治疗显示出令人鼓舞的ORR和良好的耐受性，尤其是肿瘤FRα高表达的患者。由于目前铂类耐药、贝伐珠单抗治疗后进展的卵巢癌的治疗选择有限，IMGN853在FRα高表达组的积极数据有望加速其上市批准。

②IMGN853与吉西他滨联合治疗中/高表达FRa阳性的实体瘤患者（I期）

入组人群：FRa阳性、铂耐药且前期化疗≤4线方案的上皮性卵巢癌（EOC）患者。

临床结果：从2017年10月到2020年12月，113例EOC患者行FRa筛选，74例FRa阳性表达。入选30例EOC患者（中位治疗次数3线）；8例参加剂量递增试验，22例为第2阶段剂量试验（均评估为有反应），15例（50％）高FRa表达，10例（33％）中FRa表达和5例（17％）低FRa表达。30例EOC患者中有11例（36％）达到了部分缓解（PR），SD则为15例（50％），PD为4例（13％）。在11例PR中，5例具有高FRa表达，4例具有中等FRa表达，2例低FRa表达。

不利事件：

非预期临床重大不良事件（AE）包括：2级感觉神经病（4例）3级腹泻（3例），3级疲劳（2例），3级肺炎（2例）和1例G5呼吸衰竭（继发于肺炎，但不能排除药物性肺炎）。

IMGN853与吉西他滨联合在晚期铂耐药FRa阳性EOC患者中具有临床治疗活性和希望，在高FRa表达患者中表现出最佳的反应。基于每种药物的已知毒性，该方案对预期的AE具有良好的耐受性。

（2）MORAb-202治疗FRα阳性晚期实体瘤患者（I期）

2021年的AACR上卫材发布了MORAb-202治疗FRα阳性晚期实体瘤患者的I期临床数据

入组患者：年龄≥20 岁、器官功能正常且对标准治疗无反应的 FRα 阳性实体瘤患者

临床结果：在能够接受评估的22名患者中，ORR=45.45%，其中1名患者获得CR（4.5%），9名患者获得PR（40.9%），另有8名患者疾病稳定（SD=36.36%）。研究同时显示：患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系（R2= 0.2379;P=0.0291）。

注：ImmunoGen公司的IMGN853在作为单药疗法治疗铂耐药卵巢癌的临床III期研究FORWARD I中，ORR为22%，这样看来卫材的MORAb-202似乎潜力更大。

不利事件：21名（95%）患者出现治疗中的AE，其中10名（45%）患者出现白细胞减少和中性粒细胞减少。一名患者（0.9 mg/kg组）出现两种3级剂量限制性毒性（DLT）—血清丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高。经独立裁决委员会审查后，在5名（23%）患者中发现了被认为与MORAb-202相关的1/2级间质性肺病。

MORAb-202在FRα阳性实体瘤中显示出有前景的抗肿瘤活性，并且在测试剂量下通常具有良好耐受性，需要进一步研究以确定MORAb-202的适当剂量和临床效用。

（3）Sutro Biopharma开发的STRO-002（I期剂量爬坡）

入组患者：39名中位年龄为 61 岁（范围48-79岁）且先前治疗线数中位数为 6（范围 1-11）的晚期铂耐药或难治性上皮性卵巢癌（EOC）患者，100%接受过铂化疗方案，97%接受过紫紫杉治疗，82%接受过贝伐珠单抗治疗，59%接受过PARP抑制剂治疗，21%接受过免疫检查点抑制剂治疗。

临床结果：以临床有效剂量（≥2.9 mg/kg）治疗了34例患者，31名可评估患者（RECIST 1.1）中，10例ORR（32%），1例CR（3%），4例明确PR和5例未明确PR（1例未明确PR患者进行了影像学会诊审查）。18例SD（58%），3例PD（9.67%），mDOS为5.8个月，mPFS为7.2个月。≥12周时疾病控制率（CR+PR+SD）为74％，≥16周时疾病控制率为61％。5例接受（3 mg/kg）治疗者持续给药>74周。

不利事件：入组39名患者，已经完成9个剂量水平（0.5-6.4mg/kg）的研究。数据截止日期为2021年1月30日。中位年龄为61岁（范围48-79岁）。前期全身治疗线数的中位数为6（范围2-11）。86％的治疗紧急不良事件（AE）为1-2级，与治疗有关的最常见的3级和4级AE是可逆性白细胞减少（36％）和中性粒细胞减少（33％），3级关节痛（12.8％）和神经疾病（7.7％）。2名患者发生中性粒细胞减少的发热，通过抗生素治疗得以缓解。

图3 目前在研FRαADC药物临床数据（公开资料，丰硕创投整理）

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他山之石，可以攻玉

迄今为止，尚无任何针对FRα靶点的药品获批上市，在研的各个阶段各种形式的FRα靶点药物也只有36种（临床阶段7种），而且卫材开发的人源化单抗Farletuzumab、Merck&Endocyte开发的小分子叶酸偶联药物EC145/vintafolide以及Immunogen开发的ADC药物IMGN853 III期临床试验中均未达到主要终点PFS，前2种药物已宣告终止研发，IMGN853死里逃生的原因是入组人群中发现FRα高表达的亚组患者（占比60%），相比于化疗具有生存权益。上述失败的教训，给FRα靶点蒙上了一层阴影，使工业界对其的药物开发热情不高。

前期的失败是摆在那里，但FRα靶点的潜力是不能忽视的！

（1）首先就是文章开头我们提到的该靶点在多种实体瘤中过度表达，类似于PD-L1、HER2等靶点，一旦在一种适应症中取得成功，就可以如法炮制，扩展适应症，成为一种通用型药物，K药能一步步逼近药王就在于此。

（2）其次在于FRα靶点的安全性。许多抗癌药物具有总体毒性，例如抗血管生成药物会引起高血压，PI3K抑制剂会引起高血糖症。即使考虑到抗体、ADC、小分子和细胞免疫疗法等这些不同的药物形式，迄今为止，并未发现针对FRα靶点明确独有的“靶向”毒性。

图4 不同形式FRα靶向药物的毒性（Nature Reviews Clinical Oncology，丰硕创投整理）

这一发现令人鼓舞！因为它表明：虽然 FRα在胚胎发育中发挥了关键作用，但它对已经分化的正常组织的存活不太重要。FRα靶向药物集中在 FRα 过度表达的肿瘤组织上，将具有可观的治疗指数。

FRα靶点的上述两点特征，不仅让人想起另一个很有前景的赛道-肿瘤疫苗。FRα作为肿瘤相关抗原，非常适合用于研发通用型肿瘤疫苗。

（3）FRα靶向药物的自身属性，在某种程度上与化疗相关的毒性作用缺乏重叠，因此联合给药是增强临床效果可行的。

自2018年以安斯泰来、第一三共为代表的药企在第三代ADC药物取得突破后，ADC药物旋即引爆了全球医药圈的竞争，ADC也出现一些新的变化：一方面是靶点越来越多样化，从HER2过渡到LIV-1、NECTIN-4、ROR1、Trop2等重磅靶点，BCMA、Claudin18.2这些老靶点也相继进入ADC药物的研发进程中来。另一方面，除了在抗体、linker、毒素、偶联方法技术差异化之外，从ADC衍生出RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、PDC（多肽偶联药物）、ISAC（抗体免疫刺激偶联药物）等新形式，这就是所谓的平台型产品的爆发力。

在上篇文章《当我们在讨论ADC的时候，我们在讨论什么？》中我们分析过ADC药物对于国内药企的重要性及国内药企面临的大环境，提出了扎堆适应症跟跑的价值有限，立足企业自身实际寻求差异化突破的观点。具体来说：就是布局ADC的时候要讲究思危、思退、思变。

思危如看到赛道极其拥挤的HER2靶点以及DS-8201的强大实力就知道应该愈加谨慎要不要布局该靶点；

思退如百奥泰这种本身具备开发能力，但简单粗暴模仿的入局方式造成自己的产品开发不下去，即使开发成功产品也没竞争力的及时终止；

思变如在港股18A、科创板这批新生代药企的冲击之下，类似华东医药这类传统药企自己做不了又想要转型跟上时代就另辟蹊径—以3500万元人民币股权投资利用PHC技术开发ADC药物的诺灵生物，以3.05亿美元引进全球开发最快的FRαADC药物IMGN853，这两种ADC药物的共同特点就是竞争对手极少。

新药研发迷人之处就在于它的不可预测性，不怎么看好的“丑小鸭”有一天会突然变成迷人的“白天鹅”。K药几度差点被默沙东贱卖，Imbruvic（依鲁替尼）本是筛选药物用的工具化合物，Xtandi（恩杂鲁胺）刚开始的时候被很多人嫌弃结构有硬伤。但只要春风吹到的地方，到处是青青的野草！就看怎么选择了。

— 结语 —

FRα是癌症治疗中一个高度相关的靶点，虽然由于单药活性不足等原因在人源化单抗和小分子叶酸偶联药物中折戟沉沙，但不能否认它作为抗癌靶点的天然优势。目前已经在IMGN853、MORAb-202以及STRO-002中取得了积极的临床结果，对于意图布局ADC的药企来说，面对这样一个竞争压力小且很有前途的靶点，我们认为是很值得考虑的。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

丰硕创投

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