一、不宁腿综合征
不宁腿综合征（RLS），又称不安腿综合征、Willis-Ekbom病，是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。
《中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）》推荐：（1）当患者血清铁蛋白水平<75 μg/L和（或）转铁蛋白饱和度<45%时，建议补充铁剂；（2）优先选用多巴胺受体激动剂，尽管α2δ钙通道配体类药物尚未在中国获批用于RLS的治疗，但仍可作为多巴胺能疗法的替代治疗药物；（3）当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物。
RLS治疗药物及流程见图1、图2。
图1 RLS治疗药物
图2 RLS治疗流程图
注：DA为多巴胺；PSG为多导睡眠监测
（一）铁剂
推荐首选口服铁剂治疗3个月，并评估铁蛋白水平；若口服铁剂无效，可考虑将静脉注射铁剂作为替代治疗方案。
硫酸亚铁325 mg/次（2次/d，含有65 mg元素铁），每次联合使用100 mg维生素C，用于治疗血清铁蛋白≤75 μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清铁蛋白>75 μg/L的成人患者可能无效［2C］。在血清铁蛋白<300 μg/L且转铁蛋白饱和度<45%的患者中，1000 mg羧基麦芽糖铁用于治疗中-重度RLS有效［1A］。目前尚缺乏低分子右旋糖酐铁治疗RLS的数据，但有部分临床实践表明在贫血和非贫血RLS患者中具有一定的疗效［专家共识］。不推荐当血清铁蛋白<45 μg/L时，输注5次200 mg的蔗糖铁用于改善RLS［1B］，并且当间隔超过24 h，输注2次500 mg的蔗糖铁对于血清铁蛋白<300 μg/L的RLS也可能是无效的［1B］。（二）多巴胺受体激动剂
1. 普拉克索
推荐普拉克索作为中-重度RLS的首选治疗，以小剂量（0.125 mg）起始［1A］。
2. 罗匹尼罗
推荐使用罗匹尼罗，可有效降低周期性肢体运动指数［1B］。建议使用罗匹尼罗改善RLS的症状，提高主观睡眠质量［2B］。罗匹尼罗推荐起始剂量为0.25 mg/d，最大剂量为4 mg/d。3. 罗替高汀
推荐使用罗替高汀减轻RLS症状严重程度［1B］。推荐起始剂量为1 mg/d，最大剂量为3 mg/d。（三）多巴胺能制剂
考虑到其潜在恶化风险，不推荐左旋多巴作为慢性持续型RLS患者的首选治疗［1B］。
（四）α2δ钙通道配体
1. 加巴喷丁-恩那卡比
推荐使用加巴喷丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主观睡眠质量［1A］。建议加巴喷丁-恩那卡比用于以感觉症状为主的RLS患者，同时对于入睡困难和其他失眠症状也有疗效［专家共识］。>65岁人群的推荐起始剂量为300 mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量为600 mg/d，有效剂量为300~1200 mg/d（目前已有的临床研究药物使用时间均<12周）。2. 普瑞巴林
建议使用普瑞巴林减轻RLS症状的严重程度［2C］。>65岁人群的推荐起始剂量为75 mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量150 mg/d，有效剂量为150~450 mg/d。（五）阿片类受体激动剂
当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物［2C］。不推荐合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的RLS患者使用阿片类药物［1B］。目前有长效羟考酮-纳洛酮缓释剂、羟考酮可有效改善RLS症状的相关研究，但尚无足够的证据支持美沙酮、曲马多、鞘内注射吗啡等用于RLS的治疗。
发作性睡病
发作性睡病（narcolepsy）是一种神经内科的罕见病，主要临床表现为发作性日间过度思睡（EDS）、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱，还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，主要是对症治疗，治疗药物见图3。
图3 发作性睡病治疗药物
注：EDS为日间过度思睡；SNRIs为选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类；TCAs为三环类抗抑郁剂；SSRIs为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类；NaRIs为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂
（一）EDS的治疗
首选药物为替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠，其他药物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马吲哚等。
1. 替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）
非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36 mg/d。随早餐单次服用，常用剂量为18~36 mg/d。2. 莫达非尼（Ⅰ级推荐，A级证据）
一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。初始剂量为每天100 mg，此后每5天增加50~100 mg，直至达到标准剂量200~400 mg。建议在早晨顿服200 mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400 mg/d，分2次在早晨和中午服药。3. γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）
一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡，避免和酒精、镇静剂同时服用。4. 马吲哚（Ⅰ级推荐，A级证据）
一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。对一线用药产生耐药的患者，也可考虑应用马吲哚。5. 索林非妥（Ⅰ级推荐，C级证据）
推荐每日服药1次，清醒状态下用药。避免在入睡前9 h内服药，起始应用剂量为75 mg，最大剂量为150 mg。根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天。6. 哌甲酯（Ⅱ级推荐，C级证据）
一类精神药品，可作为一线治疗药物疗效不佳或因不良反应停药的治疗选择。哌甲酯缓释片起始每日1次18 mg，早晨口服，最大剂量不超过每日54 mg。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。（二）猝倒的治疗
目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。
1. 替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）
可同时改善猝倒和EDS。
2. γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）
可同时改善猝倒和EDS。降低猝倒发作的效果与剂量有关，9.0 g/d为最有效剂量，但部分患者无法耐受，临床实践中的普遍剂量为6.0 g/d。3. 选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）（Ⅱ级推荐，C级证据）
SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。
文拉法辛是临床上治疗猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗药物之一，半衰期为5 h，每日需2~3次服药。文拉法辛缓释片适用于治疗日间猝倒发作，起始剂量为37.5 mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量（75~225 mg/d）。
去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果可能优于文拉法辛及其他的抗抑郁药物。
度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，半衰期更长（约为12 h），对肝脏损害小，其有效治疗剂量为20~40 mg/d，最大剂量为60 mg/d。
4. 三环类抗抑郁剂（TCAs）（Ⅱ级推荐，C级证据）
这类药物包括氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应，因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。
5. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）（Ⅱ级推荐，C级证据）
帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱。
6. 瑞波西汀（Ⅱ级推荐，C级证据）
可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为失眠、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等。
7. 马吲哚（Ⅱ级推荐，C级证据）
若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。
（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗
替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗。
三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。
（四）夜间睡眠紊乱的治疗
γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物。
巴氯芬（Ⅲ级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安。
对于夜间睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和儿童患者，可以首先考虑单用γ-羟丁酸钠，或者联合使用γ-羟丁酸钠和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一线促醒剂。
参考文献：
1. 中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组, 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会. 中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(13) : 908-925.
2. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版） [J] . 中华神经科杂志, 2022, 55(5) : 406-420.
编辑 | 董晓慧
审校 | 仇俊鑫
