2024年9月10日，第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，一场题为“the right time for metformin”的专题会在英国圣安德鲁斯大学医学院Ian Campbell教授与英国阿默舍姆HHMS全球糖尿病机构Harry Howlett教授联袂主持下召开，巴西库里蒂巴联邦大学SEMPR医学系Rosangela Rea教授、中国香港中文大学Juliana Chan教授和英国牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心Rury R. Holman教授作为讲者，从多角度对二甲双胍在2型糖尿病（T2DM）不同病程阶段的发现与临床价值进行了详细阐述。会后，本刊对Rury R. Holman教授进行了采访，并特邀南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）马建华教授对这场精彩讲座进行点评。让我们一睹为快！
何时、何因、何人、何物：中外专家分享二甲双胍在T2DM全程管理中的新知与实践
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早期：二甲双胍有效预防糖尿病前期进展至T2DM
Rosangela Rea教授总结了关于糖尿病前期管理和预防的研究进展。她指出，糖尿病前期是一个日益严重的全球健康问题，发病率和患病率逐年升高。多项在糖尿病前期人群中开展的研究陆续发表，显示出二甲双胍相较对照组可显著降低糖尿病前期向T2DM进展的风险（图1）[1]。其中，大型研究DPP/DPPOS对糖尿病预防策略提供了有力的循证证据。基于这些研究发现，目前糖尿病预防的干预措施主要为生活方式干预和药物治疗如二甲双胍。然而，该领域前瞻性头对头比较的终点事件临床研究仍然有限，目前正在进行的VA-IMPACT（NCT 02915198）研究是一项评估二甲双胍缓释片在糖尿病前期合并心血管疾病患者中的临床研究，研究终点包括4P MACE（主要心血管不良事件）、新发癌症、T2DM发生等。相信这项研究将为糖尿病前期治疗提供更多循证支持。
图1. 二甲双胍可有效用于糖尿病预防
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全程：T2DM不同病程阶段使用二甲双胍，带来显著降糖及多重获益
Juliana Chan教授详细阐述了二甲双胍在糖尿病治疗中的重要作用，并提出了几个关键点。首先，尽早实现血糖控制至关重要。研究表明，良好的血糖控制能够有效防止糖尿病相关并发症的发生和发展。而二甲双胍作为一种口服降糖药，已被大多数糖尿病治疗指南推荐为一线用药选择。其次，二甲双胍的作用不仅仅局限于降糖。最新研究揭示了二甲双胍的降糖外获益，无论随机对照试验还是真实世界研究，都显示出二甲双胍具有降低血糖和保护心血管及肾脏的效应。这对于患有心血管和肾脏并发症的糖尿病患者来说尤为重要。同时，二甲双胍的安全性也得到充分关注。尽管存在一定的不良反应，但若规范使用，二甲双胍仍是一种可靠选择。因此，当整合了糖尿病诊断、预防和治疗策略后，从糖尿病全面管理的角度出发，二甲双胍无疑是T2DM全程治疗的基石用药[2]（图2）。
图2. 二甲双胍是T2DM全程治疗的基石用药
03
远期：早期二甲双胍强化控糖具有遗留效应，患者获益可持续终生
Rury R. Holman教授以今年新发表的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）91发现的二甲双胍遗留效应为题，将本次会议带向学术新高度。作为UKPDS主要研究者，Holman教授再次向与会者介绍了该研究长达44年的重要发现，与常规血糖控制组相比，为期20年的随机对照试验阶段结束后，最初10年随访发现的血糖和二甲双胍的遗留效应在之后延长随访14年期间并未减弱，仍然观察到心肌梗死、全因死亡（图3）、糖尿病相关死亡等的发生风险显著降低[3]。
同时，基础研究探讨的AMPK途径激活、遗留效应机制以及二甲双胍通过这些途径所起的作用也为UKPDS研究发现提供了相关解释。Holman教授认为，实现尽可能接近正常的血糖水平，并随着时间推移保持这一状态，对T2DM患者减少终生并发症风险至关重要。由于糖尿病是一种进展性疾病，联合治疗是维持正常血糖水平的必要手段。其中，二甲双胍被认为是一种理想的初始治疗药物，并建议在可耐受的情况下全程使用。
图3. UKPDS随访24年二甲双胍的遗留效应：全因死亡风险
“路遥知马力，日久见人心”：Rury R. Holman教授亲述长期临床研究的深远影响
会后采访中，Rury R. Holman教授首先强调了UKPDS研究长期观察结果，即早期血糖控制的重要性。他指出，研究明确表明，新诊断T2DM患者若一开始就很好地控制血糖，可获得长达终生的心血管和微血管并发症保护。“这是所谓的遗留效应，即使在试验结束后长达24年里，我们仍然能看到这种好处。”Holman教授对此解释，“我认为，这可能与血糖控制不佳导致永久性表观遗传修饰有关”。
接着，Holman教授谈到二甲双胍在T2DM早期治疗中的基石地位。虽然UKPDS研究中，二甲双胍降糖效果不如磺脲类药物或胰岛素，但它带来的大血管益处却更为显著。Holman教授认为，这表明二甲双胍可能通过非血糖机制减少大血管并发症风险，比如通过抗炎途径的表观遗传修饰，并且这种效果似乎是永久性的。Holman教授接着强调：“开始使用二甲双胍永远不会太早，如果患者估算肾小球滤过率（eGFR）水平尚可且能耐受，应让其终身服用二甲双胍。”
针对时间驱动与事件驱动的心血管结局试验（CVOT）两种不同的临床研究方法，前者如UKPDS研究，后者如近年来发表的新型降糖药CVOT，Holman教授亦给出自己的见解。他认为，事件驱动的CVOT是基于FDA要求检验药物是否具有心血管安全性问题的短期试验。幸运的是，我们看到它们不会造成伤害，甚至部分药物还有额外获益。但试验时间太短，无法看到真正的长期影响，还需开展长期试验或在CVOT结束后对患者进行长期随访，以进一步深入了解获益或风险。在可负担情况下，长期试验提供的发现更有助于临床决策。
展望未来，Holman教授表示，糖尿病管理方面需要更多合作，并利用数字化手段帮助家庭医生更好地监控和升级治疗方案。他指出，能够阻止β细胞功能丧失或恢复β细胞功能的药物将是真正的突破，并会彻底改变糖尿病治疗格局。
通过本次采访，Holman教授不仅再次分享了UKPDS研究重要成果，还传递了其对于二甲双胍在糖尿病治疗中核心地位的认可，也为我们指出了未来糖尿病管理的方向。
历久弥新，经久不衰：马建华教授评析UKPDS对糖尿病管理的临床意义
马建华 教授
南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）
UKPDS对中国糖尿病领域的影响巨大而深远。今年公布的UKPDS 91研究受到国内医生的广泛关注。这项耗时44年的大型临床试验向我们展示了强化血糖控制的重要性，特别是对于T2DM患者的早期治疗而言。UKPDS 91研究结果显示，相比常规治疗，二甲双胍早期强化控糖组的全因死亡、心肌梗死、任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡的总体相对风险分别显著降低20%（P=0.010）、31%（P=0.003）、18%（P=0.025）和25%（P=0.016）[3]。这一结论进一步证实早期强化降糖的重要性，这一结果将帮助临床医生更积极地与患者沟通，以确保患者及时得到更好的治疗方案。
UKPDS还揭示了二甲双胍的遗留效应。尽管新型降糖药物层出不穷，但二甲双胍作为临床应用超过60年的药物，依然被广泛应用且始终是T2DM治疗的基石药物。人们对于二甲双胍的认识，也随着临床与基础研究的积累而不断加深。近年来，我们注意到二甲双胍在其他疾病领域的临床获益，如糖尿病预防、抗衰老、抗肿瘤、甚至长新冠风险降低等。如今，UKPDS研究重新将二甲双胍的“本职”作用带回大家的视野，其降糖作用以及早期使用带来的长期获益，值得我们对这一经典药物的认识及背后机制进行更多深挖与思考。
糖尿病是一种需要终生管理的慢性疾病，也是全球重要的公共卫生问题，如何制定全程治疗方案，需要依据各方因素全面考量。二甲双胍历经百年，在糖尿病预防、治疗、并发症获益及安全性方面积累了大量证据，丰富的临床经验也使其在糖尿病全程管理中的疗效与安全性得到临床医生的广泛认可。相信在未来的糖尿病管理中，二甲双胍依旧能够保持其中流砥柱的基石地位。
1. Patel D, et al. Cureus. 2023; 15(9): e46108.
2. Chan JCN, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Aug; 26 Suppl 3: 55-74.
3. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.
CN-GLUP-00808，有效期至2026年9月14日
